为T细胞疗法而调理患者的方法技术

本发明专利技术提供在有其需要的患者中增加T细胞疗法效力之方法。本发明专利技术包括在T细胞疗法前调理患者的方法，其中该调理包含投予环磷酰胺与氟达拉滨(fludarabine)之组合物。氟达拉滨(fludarabine)之组合物。氟达拉滨(fludarabine)之组合物。

【技术实现步骤摘要】
为T细胞疗法而调理患者的方法
[0001]本申请是CN201680030892.7的分案申请。


[0002]本专利技术系关于预先调理需要肿瘤治疗(例如T细胞疗法)之患者的方法。尤其，本专利技术系关于一种改良T细胞疗法(包括工程化 CAR T细胞疗法)效力的方法，藉由首先对需要T细胞疗法之患者投予调理性化疗方案，该调理性化疗方案包含环磷酰胺与氟达拉滨 (fludarabine)。先前技术
[0003]人类癌症在本质上是由发生基因转换或非遗传性转换而变成异常癌细胞之正常细胞组成。在这情况下，癌细胞开始表现不同于正常细胞所表现的蛋白质及其他抗原。人体先天免疫系统可将这些异常肿瘤抗原用来特异性靶向与杀死癌细胞。然而，癌细胞使用各种机制来阻止免疫细胞(例如T淋巴球与B淋巴球)成功靶向癌细胞。
[0004]人类T细胞疗法依靠经浓化或经改造的T细胞以靶向及杀死患者中癌细胞。已发展出各种技术来浓化能靶向肿瘤抗原之天然T 细胞或基因改造的T细胞浓度以特异性靶向已知癌抗原。已经证明这些疗法在肿瘤大小与患者存活期上有适度(尽管大有可为)的效果。然而，已经证明很难预测给定T细胞疗法在每一个患者中是否有效。
[0005]环磷酰胺可单独投予或与其他药剂(包括卡氮芥(BCNU)与依托泊苷(VP
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16))合并投予。就单一药物疗法而论，可藉由静脉注射(IV) 在40至50mg/kg(1.5至1.8g/m2)下按照10至20mg/kg/日投予环磷酰胺2至5日。
[0006]新近研究已经指出在T细胞输注前用一或多种免疫抑制化疗药预先调理患者可增加经移植之T细胞的有效性。Rosenberg et al., Clin.Cancer.Res.(2011)。然而，现行方法依靠高剂量毒性且非特异性药物，该毒性且非特异性药物导致疼痛及有时会致死之不良事件。所以，仍然需要辨识出用于经改良的T细胞疗法之有效预先调理方案。

技术实现思路

[0007]本揭示提供一种调理需要T细胞疗法之患者的方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
[0008]本揭示另外提供一种使需要T细胞疗法之患者的内源淋巴球减少之方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
[0009]本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素之血清量增加的方法，该方法包含对该患者投予剂量在200 mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
[0010]在某些实施方式中，该体内恒定性细胞激素包含介白素 7(IL
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7)、介白素15(IL
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15)、介白素10(IL
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10)、介白素5(IL
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5)、γ诱导蛋白10(IP
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10)、介白素8(IL
‑
8)、单核球化
学吸引因子(chemoattractant) 蛋白1(MCP
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1)、胎盘生长因子(PLGF)、C
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反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM
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1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM
‑
1)、或其任何组合。
[0011]本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T 细胞效应功能(effector function)强化的方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20 mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
[0012]本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法，该方法包含对该患者投予剂量在200 mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
[0013]在某些实施方式中，该T细胞疗法系选自肿瘤浸润淋巴球 (TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化(engineered)自体细胞疗法 (eACT)、与同种异体T细胞移植法。
[0014]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含在对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞前，每日对该患者投予约500mg/m2/日之环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨投予三日，其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0015]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含(i)对该患者投予约200mg/m2/日的环磷酰胺及约20mg/m2/日的氟达拉滨，和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞，其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0016]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含(i)对该患者投予约300mg/m2/日的环磷酰胺及约30mg/m2/日的氟达拉滨，和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞，其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0017]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含(i)对该患者投予约300mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨，和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞，其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0018]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含(i)对该患者投予约500mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨，和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞，其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0019]本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法，该方法包含对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞，其中该患者已经投予约500mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨所调理，及其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体，该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
[0020]本揭示还提供一种套组，其包含(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在疗法前，每日对需要工程化CAR T细胞疗法的患者投予剂量在200mg/m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨(fludarabine)。2.如权利要求第1项之方法，其中该投予环磷酰胺及氟达拉滨(i)使内源淋巴球减少，(ii)增加体内恒定性细胞激素之血清量，(iii)强化在该调理后所投予之T细胞效应功能(effector function)，(iv)强化抗原呈现细胞活化与/或有效性，或(v)其任何组合。3.一种使需要T细胞疗法之患者的内源淋巴球减少之方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。4.如权利要求第3项之方法，其中该内源淋巴球包含调节T细胞、B细胞、自然杀手细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、或其任何组合。5.一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素之血清量增加的方法，该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。6.如权利要求第5项之方法，其中该体内恒定性细胞激素包含介白素7(IL
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7)、介白素15(IL
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15)、介白素10(IL
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10)、介白素5(IL
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5)、γ诱导蛋白10(IP
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10)、介白素8(IL
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8)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP
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1)、胎盘生长因子(PLGF)、C
‑
反应蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：