治疗慢性进行性血管疤痕疾病的方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗患有慢性进行性血管疤痕疾病（ＣＰＶＳＤ）尤其是动脉硬化疾病如动脉粥样硬化的哺乳动物患者的方法，该方法能够中止或至少使该疾病的进程明显缓慢并能够引起消除和／或减少已经形成的疤痕和损伤。该方法包括给患者服用一种含有有效量的戊聚糖多磺酸酯（ＰＰＳ）或药学上可接受的盐的药用组合物。优选口服，ＰＰＳ或ＰＰＳ盐的每日总剂量在大约５到大约３０ｍｇ／ｋｇ患者体重，成人每天大约３５０到大约２，０００ｍｇ。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗慢性进行性血管疤痕疾病的方法和药用组合物。慢性进行性血管疤痕疾病(CPVSD)是一种好几个常见疾病的并发症，这些折磨发达国家的常见疾病包括糖尿病的糖尿症、高血压、各种高脂血症等。目前解决CPVSD的治疗方式是针对根本原因为目的。令人遗憾的是，对大多部分都没有治愈或者在一般人口中对它们的控制很难实现。另外，CPVSD经常不仅容易产生而且病情发展很快，直到目前才对其根本原因给予医疗关注。因此人们正尝试治疗第二并发症，其中CPVSD是最严重的，这是因为它会导致肾衰竭、中风、心脏病和致盲。CPVSD一般是以血管平滑肌细胞的变化为特征的。主要变化之一是数量的增长和它们结合的结缔组织类型的改变。这会导致疤痕和功能上的显著变化。在血管中，这会导致弹性的丧失，造成血管不能扩张和收缩并且血管具有增厚的管壁和变窄的管腔。最终结果是降低血流或完全阻塞。以这些病理生理过程为特征的血管疤痕疾病的例子包括慢性进行性肾小球疾病如糖尿病诱发的肾小球硬化症(疤痕)；移植后的进行性肾衰竭；提供给用血液透析治疗的肾衰竭晚期患者血液进入的支路闭塞；其他慢性小血管疾病(如在一些高血压患者中)；已进行过冠状动脉分流术患者的狭窄复发和糖尿病性的视网膜病。对CPVSD的任何疗法的治疗目的必须是减少已经形成的额外的细胞外基层(疤痕)以恢复正常血管的开放和功能，或者至少预防或实际上减慢进程。但是，目前没有直接干扰平滑肌组织代谢异常化或者调整结缔组织合成的方法，尽管它们在慢性进行性疾病中是非常中重要的。现已把这些疾病的进程看作是不可避免的和不可逆的。所以，开发CPVSD的治疗方法尤其重要，优选该方法包括口服一种低毒的药物，该药物通过引起已建立的损伤退化和降解来治疗和逆转CPVSD是有效的。戊聚糖多磺酸酯(PPS)是一种高度磺化的半合成多糖，分子量为大约1,500到6,000道尔顿，这取决于分离的方法。PPS是在肝素和类肝素的相同的大类中，但在化学结构上、衍生的方法上和理化特性方面PPS与肝素存在许多不同。其中肝素一般是从哺乳动物组织如牛和猪的肌肉、肝脏和肠中分离得到，而PPS是一种半合成的化合物，它的多糖骨架木聚糖是从山毛榉的皮中或其他植物源提取出来，然后用磺化剂如氯磺酸或三氯磺酰和酸处理得到的。磺化后，PPS一般用氢氧化钠处理以获得钠盐。下式对应于肝素和戊聚糖多磺酸酯，肝素戊聚糖多磺酸酯肝素是一种重复双糖单体(D)-葡糖胺和(D)-葡糖醛酸(都是6-碳己糖)的磺化聚合物，在葡糖胺上带有氨基功能团；PPS是一个重复单一单体(D)-木糖的磺化的线性聚合物，其中5-碳木糖是其吡喃糖环形式。当肝素旋转平面极性光为右旋方向时，PPS旋转光为左旋方向。在生化特性方面，PPS能够延长部分促凝血酶原激酶并已经用于预防深度静脉的血栓形成，但它只有肝素抗凝效力的十五分子一(主要参见，Wardle，医学研究杂志，20361-370，1992)。现在也公开了PPS用于治疗尿道感染和间质性膀胱炎(US 5,180,715)，并且与一种血管扩张性甾体化合物结合用于治疗血管生成和毛细血管、细胞或膜的泄漏(US 4,820,693)。一些研究者已经证实PPS能够抑制平滑肌细胞的增生并且能够降低高脂血症，在此基础上暗示PPS能够用于预防有限的动脉粥样硬化斑块的形成，抑制肾小球系膜细胞的增生并且能够预防胶原的形成和肾小球硬化症(Paul等，血栓研究，46793-801，1987；Wardle，ibid.)。但是，没有人曾经注意到CPSVD如动脉粥样硬化的疤痕方面(与抑制细胞增生相反)或者证实它可适用于中止和/或可逆血管疤痕，即在这方面没有人想到PPS。而且，没有现有技术通过在完整动物所产生的任何实质性的科学试验的疗效数据来支持PPS可能用于疤痕疾病的提示，但替代的是以体外动物组织的试验为主，而体外动物试验经常不能预见体内功效。尽管目前已有记载PPS在抑制纤维变性和疤痕形成方面的用途的公开出版物(参见，如Roufa等，US 5,605,938)，但是这些教导解决的是抑制皮肤的成纤维细胞对皮肤和相邻组织区域的侵害，但是没有平滑肌细胞的疤痕疾病，它们在病因学和病理学上是完全不同的。本专利技术的目的是提供一种治疗CPVSD的方法，该方法不仅能够中止疾病的进程而且还能实质性地逆转该进程并引起现存的疤痕或损伤退化。本专利技术的另一个目的是提供这样一种治疗方法，即用一种通常可得到的药物，该药物用常规方法给药，该药物无毒并不会引起严重的副作用，在治疗CPVSD方面是非常有效的。为了使这些目的和其他目的在本文后逐渐清楚，简要地说，本专利技术是涉及治疗患有CPVSD的哺乳动物患者的方法，该方法能够中止该疾病的进程并能够使在受影响的器官或血管系统中已经形成的疤痕或纤维性损伤消除或减小，该方法包括给患者服用一种含有有效治疗血管疤痕疾病用量的戊聚糖多磺酸酯或其药学上可接受的盐的药用组合物。给药方式优选以例如片剂、胶囊或液体形式口服PPS。附图的简要描述附图说明图1表示了在十分之一的来自正常5周龄小鼠的肾小球上，通过竞争性PCR得到的α1IV胶原mRNA的量(如下列实施例1中所述的)，描述a)在其顶部中，PCR扩增后反应路线和相应的溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓染色的凝胶；和b)在较低的部分中，绘制了一幅每个肾小球中突变的胶原CDNA与输入含有所有PCR试剂的9个试管中每个中突变的cDNA的量的比。图2描述了a)在上部中，来自两个肾切除术的肾癌样本的PAS-染色的切片(A-正常的肾小球组织学；B-显著的硬化)；b)在中部中(C-D)，免疫荧光显微术，在相同的肾中抗体对IV型胶原；和c)在较低部分中(E)，一幅图反映了在相同肾中的硬化系数；在50个显微解剖的肾小球库中通过竞争性的PCR定量法测定α2IV胶原CDNA(值是145±22对1046±74×10-4阿托摩尔数/肾小球数)。图3是一幅反映没有肾小球硬化的5名患者相对于硬化的5名患者肾中的硬化系数的图，用肾小球相对细胞数和α2IV胶原cDNA的含量表示。图4是一幅反映患有膜性肾小球肾炎(MN)和糖尿病性肾病(DM)以及患有肾小球硬化的肾切除(NX GS)和没有肾小球硬化的肾切除患者的α2/α3IV胶原mRNA比率的图。图5是一幅反映PPS钠对正常肾小球系膜细胞DNA合成的作用图，其中所述作用是通过滴定胸苷插入法(24小时培养)测定的并按照每103个细胞每分钟的滴定数对PPS钠的浓度(μg/ml)绘成的图。图6是一幅反映PPS钠对正常肾小球系膜的细胞中细胞生长的作用图，该图是用培养三天后的细胞数对所加的PPS钠的浓度(μg/ml)绘成的。图7是一幅反映在温育三天和五天后PPS钠和肝素(用一个未治疗的对照组)对正常肾小球系膜细胞的细胞生长的作用的对比图。图8是一幅反映用血浆和PPS钠培养的细胞与仅用血浆培养的对照细胞相比随着时间正常肾小球系膜细胞的增生图。图9是一幅不同时期和逆转录的暴露于PPS钠(10μg/ml)的正常肾小球系膜细胞层的MRNA值的表，它反应了在α1IV和α1-I胶原mRNA、胶原酶(金属蛋白酶)72KDa和92KDa mRNA、生长因子TGF-βmRNA和细胞蛋白质β-肌动蛋白mRNA的含量增长、下降或没有变化本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有慢性进行性血管疤痕疾病（ＣＰＶＳＤ）的哺乳动物患者的方法，其中该疾病使受影响的血管系统引起血管腔的狭窄和扩张性下降，该方法能够中止该疾病的进程并能够引起消除或减少已经形成的疤痕损伤，该方法包括给患者服用含有对血管疤痕疾病有效治疗量的戊聚糖多硫酸酯（ＰＰＳ）或其药学上可接受的盐的药用组合物。

【技术特征摘要】
US 1997-4-16 08/840,7771.治疗患有慢性进行性血管疤痕疾病(CPVSD)的哺乳动物患者的方法，其中该疾病使受影响的血管系统引起血管腔的狭窄和扩张性下降，该方法能够中止该疾病的进程并能够引起消除或减少已经形成的疤痕损伤，该方法包括给患者服用含有对血管疤痕疾病有效治疗量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其药学上可接受的盐的药用组合物。2.按照权利要求1所述的方法，其中受影响的血管系统是动脉血管。3.按照权利要求2所述的方法，其中该动脉是主动脉或其主要支脉。4.按照权利要求2所述的方法，其中该疾病是已疤痕为特征的动脉硬化的一种形式并且其中的动脉硬化疤痕过程是可以被该方法逆转的。5.按照权利要求4所述的方法，该动脉硬化形式是动脉粥样硬化并且该疤痕包括受动脉粥样硬化斑块影响的动脉血管壁。6.按照权利要求1所述的方法，其中把足够用量的药用组合物对患者给药以提供大约5到30mg/kg患者体重的...

【专利技术属性】
技术研发人员：GE斯特里克，LJ斯特里克，
申请(专利权)人：由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：US[美国]