＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供了式Ⅰ的化合物及其制备方法，其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［６］如说明书中所定义。式Ⅰ化合物可用作药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型麦角碱衍生物，其制备方法，其作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。更具体地说，本专利技术提供了一种游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中R1为氢、(C1-4)烷基或下式的基团 其中n为1-4且R7为氟、氯、羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2为氢、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3为氢或(C1-4)烷基，R4为(i)下式基团 其中R8为氟、氯、硝基或氰基，R9和R10独立地为氢、氟、氯、硝基或氰基且R11为(C1-4)烷基或(C2-5)链烯基，或(ii)下式基团 其中X独立地为O或S，以及R5和R6各自为氢或一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，条件是若R1，R2，R9和R10为氢，R3为甲基且R5和R6一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，则R8不为4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10为氢且R3为甲基，则R8不为氯。本专利技术包括因5、8和10位上的不对称碳原子而可能存在的对映体及其混合物，如差向异构体或外消旋混合物。优选构型[5R，10R](5R对应于5β氢)。构型8β也是优选的。上面定义的烷基、烷氧基和烷硫基优选表示甲基、甲氧基和甲硫基。另一方面，本专利技术提供了一种制备式I化合物及其酸加成盐的方法，包括使式II化合物 其中R1、R2、R3、R5和R6如上所定义且M为H或碱金属，与式III化合物反应， 其中R4如上所定义，以及以游离碱或酸加成盐形式回收如此得到的式I化合物。该反应可按已知的酰胺形成方法(例如如实施例1所述)进行。在式II中，作为碱金属的M例如为钠。可按已知方法处理由上面的方法得到的反应混合物并提纯如此得到的化合物。可以已知方式由游离碱生产酸加成盐，反之亦然。用于本专利技术的合适酸加成盐包括例如盐酸盐。式III的原料化合物可通过使哌嗪与式R4-Cl化合物反应而生产，例如如实施例1所述。式II和R4-Cl的化合物是已知的或可按类似于已知方法的方式制备。本专利技术的化合物，如式I化合物及其可药用的酸加成盐，下文称为本专利技术的试剂，在体外使用SRIF受体表达细胞培养物进行测试和在动物中进行测试时表现出有趣的药理性能，因此可用作药物。具体而言，本专利技术的试剂与抑生长素受体结合。更具体地说，它们是抑生长素sst1受体，以前称为SSTR-1受体(参见Hoyer等人，TiPS，1995，16；86-88)的选择性拮抗剂，正如在放射配体结合和第二信使研究中所测定的[例如参见K.Kaupmann等人，FEBSLETTERS，1993，33153-59]。因此，本专利技术的试剂可用于治疗焦虑、抑郁、精神分裂症、神经变性疾病如痴呆，治疗肿瘤以及血管疾病和免疫疾病。本专利技术的试剂在这些适应症中的有用性如下所述在一系列标准实验中证实在约0.3-3mg/kg p.o.剂量下，本专利技术的试剂增加小鼠在半开半闭平台(the open half of the half enclosed platform)中的探究行为，这是可预测抗焦虑活性的模型(精神药理学(Psychopharmacology)，1986，8931-37)。在相同的半封闭平台模型中，本专利技术的试剂在上面所示剂量下还增加小鼠的警惕性。因此这些化合物可用于治疗抑郁、精神分裂症和痴呆，尤其是阿尔茨海默式老年性痴呆(SDAT)。在入侵者小鼠试验(the intruder mouse test)中[Triangle，1982，2195-105；临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)，1994，559(增刊B)4-7]，本专利技术的试剂以约1-10mg/kg s.c.的剂量增加非群居行为(non-social behaviour)、社交研究(socialinvestigation)和性行为，并在治疗的入侵者小鼠中降低防御性矛盾心理，这表明其象卡马西平和锂一样具有抗抑郁特性，象氯扎平一样具有精神抑制特性且象地西泮一样具有抗焦虑特性。此外，在约3-30mg/kg p.o.的剂量下，本专利技术的试剂在小鼠的配对情形(the Matched Pairs Situation)试验中[Dixon等人，临床精神病学杂志，55(9)[增刊B]4-7(1994)]降低攻击行为(进攻、追逐、撕咬)。因为如上所述它们还在入侵者小鼠试验中降低防御行为，本专利技术化合物呈现与卡马西平、氯化锂和氯扎平非常类似的行为药理(ethopharmacological)特性。因此它们可用于治疗情感性精神病，包括双极疾病如躁狂抑郁性精神病、极端精神病状态，如躁狂、精神分裂症以及过度情绪不定，其中需要行为的稳定。此外，这些化合物可用于治疗焦虑状态，一般性焦虑以及社交和恐旷症，以及那些特征在于离群(social withdrawal)如消极症状的行为状态。此外，本专利技术的试剂在小鼠中在实验前(p.o.)和试验后(i.p.)给药约0.01-10mg/kg后改善在低速被动躲避试验(step-downpassive avoidance paradigm)中的行为表现，在通过(step-through)被动躲避试验(p.o.)中提高恢复行为表现(retrieval-performance)[Mondadori等人，Behav.Neural.Biol.6062-68(1993)]且部分地对抗电休克导致的记忆缺失(p.o.)[Mondadori等人，Physiol.& Behav.181103-1109(1997)]。最后，本专利技术的试剂在约0.03-3mg/kg p.o.的剂量下特别可提高熟悉，但不是陌生幼鼠的社会认知能力。这些发现表明本专利技术的试剂可在低剂量下促进学习和记忆。这些特征与显著的抗抑郁性能和亲群体(sociotropic)效应结合表明本专利技术的试剂可有效地用于治疗注意力缺乏和功能亢进疾病(ADHD)。本专利技术的试剂也可有效用于治疗各种肿瘤，特别是治疗带有sst1受体的肿瘤，正如在使用各种不同的癌细胞系的增殖试验中和在使用患有激素依赖型肿瘤的裸鼠的肿瘤生长试验中显示的[参见例如G.Weckbecker等人，癌研究，1994，546334-6337]。因此本专利技术的化合物可用于治疗例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌和肺癌(小细胞肺癌)。对于所有的上述适应症，合适的剂量当然可以随所用的化合物、宿主、给药方式以及待治疗疾病的本质和严重程度而变化。然而，以约0.1-10mg/kg动物体重的日剂量给药表明通常可以在动物中得到令人满意的结果。在更大的哺乳动物例如人中，所示日剂量为约5-200mg，优选约10-100mg化合物，方便的是每天至多分4次给药或以缓释形式给药。本专利技术试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。此类盐可以常规方式制备且与游离化合物具有相同的活性。本专利技术还提供了一种药物组合物，包含本专利技术的试剂和至少一种可药用稀释剂或载体。此类组合物可以常规方式配制。单位剂型例如包括约0.25-50mg的本专利技术试剂。本专利技术的试剂可以由任何便利的途径给药，例如以可注射溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，以片剂或胶囊的形式肠内给药，优选口服给药，或经鼻给药。对于所有上述适应症，优选的化合物是下面实施例1的化合物。所述化合物对天然大鼠sst1受体(pIC50＝9.7)以及本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种游离碱或酸加成盐形式的式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］为氢、（Ｃ↓［１－４］）烷基或下式的基团：－（ＣＨ）↓［２ｎ］－＊ （ａ）其中ｎ为１－４且Ｒ↓［７］是氟、氯、羟基、（Ｃ↓［１－４］）烷基或（Ｃ↓［１－４］）烷氧 基，Ｒ↓［２］为氢、氯、溴、碘、（Ｃ↓［１－４］）烷基或（Ｃ↓［１－４］）烷硫基，Ｒ↓［３］为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基，Ｒ↓［４］为（ｉ）下式基团：＊＊＊其中Ｒ↓［８］为氟、氯、硝基或氰基，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立 地为氢、氟、氯、硝基或氰基且Ｒ↓［１１］为（Ｃ↓［１－４］）烷基或（Ｃ↓［２－５］）链烯基，或（ｉｉ）下式基团：＊＊＊其中Ｘ独立地为Ｏ或Ｓ，以及Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自为氢或一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，条件是若 Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］为氢，Ｒ↓［３］为甲基且Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，则Ｒ↓［８］不为４－ＮＯ↓［２］，而且若Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］为氢且Ｒ↓［３］为甲基，则Ｒ↓［８］不为氯。...
【技术特征摘要】
GB 1997-5-29 9711043.11.一种游离碱或酸加成盐形式的式I化合物其中R1为氢、(C1-4)烷基或下式的基团其中n为1-4且R7是氟、氯、羟基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2为氢、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3为氢或(C1-4)烷基，R4为(i)下式基团其中R8为氟、氯、硝基或氰基，R9和R10独立地为氢、氟、氯、硝基或氰基且R11为(C1-4)烷基或(C2-5)链烯基，或(ii)下式基团其中X独立地为O或S，以及R5和R6各自为氢或一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，条件是若R1，R2，R9和R10为氢，R3为甲基且R5和R6一起在其所处的两个碳原子之间形成另一键，则R8不为4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10为氢且R3为甲基，则R8不为氯。2.一种制备权利要求1所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括使式I...
【专利技术属性】
技术研发人员：P普法夫利，P纽曼，R斯沃波达，P斯图兹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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