埃文斯蓝衍生物的化学缀合物及其作为放射治疗剂和成像剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式III化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或此类酯或酰胺的盐或此类酯酰胺或盐的溶剂化物，其中在本公开中提供了R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】埃文斯蓝衍生物的化学缀合物及其作为放射治疗剂和成像剂的用途
本专利技术涉及埃文斯蓝(EvansBlue)染料的功能化衍生物，更具体地涉及用作放射治疗剂和成像剂的埃文斯蓝染料的功能化衍生物。
技术介绍
药物的有效性在很大程度上取决于药代动力学。特别地，用于药物用途的化合物必须具有足够的半衰期以对患者发挥所需的作用。已经使用了各种方法来增加药物化合物在体内的半衰期。增加半衰期的一种方法是降低药物从体内清除的速率，这可以通过抑制清除机制来实现，通过直接修饰药物或添加作用于清除途径的其他试剂来实现。对于蛋白质药物而言，特别需要降低清除率，因为它们极易被蛋白酶降解。由于肾脏通常滤出低于60kDa的分子，因此降低清除率的一种方法是通过例如蛋白融合、糖基化或添加聚乙二醇聚合物(PEG)来增加蛋白质药物的分子大小。然而，这些方法中的一些具有缺点。例如，一种改善药剂的药代动力学的常用策略是在治疗性化合物上连接聚(乙二醇)(PEG)部分，这一过程称为PEG化。但是，PEG与药物或治疗性蛋白质的共价结合可以使药剂不被宿主的免疫系统识别，从而降低免疫原性和抗原性，并增加药剂的流体动力学大小，从而通过降低肾脏清除率而延长了其循环时间。PEG化还可以为疏水性药物和蛋白质提供水溶性。然而，由于PEG链的体积大，在PEG化后不可避免地损害了生物学活性。小分子或蛋白质药物与大蛋白质例如白蛋白或免疫球蛋白G(IgG)的Fc结构域的融合可以通过增加药物的分子大小进而降低肾清除率来增加药物半衰期。除了增加大小外，与白蛋白或IgGFc结构域的融合还增加了融合复合物的功能，并使得能够与新生Fc受体(FcRn)相互作用，从而通过将结合的配体再循环到循环中而将它们从细胞内分解代谢中解救出来。与FcRn的这种相互作用有助于人类中白蛋白和IgG的超长21天血清半衰期。因此，对蛋白质或小分子药物工程化改造从而与白蛋白或血清IgG相互作用具有通过降低肾脏清除率和细胞内分解代谢来显著增加半衰期的潜力。通过这些方法，可以延长治疗剂的体内暴露。作为血浆中最丰富的蛋白质(约50mg/ml)，分子量为66.5kDa的人血清白蛋白(HSA)是血液中的主要载体蛋白。它充当长链脂肪酸的主要增溶剂，通过结合胆红素而充当排毒蛋白质，并充当血液中重金属离子的运输媒介。自1990年代中期以来，就已经研究了白蛋白作为载体蛋白，用于将药物靶向发炎或恶性组织或用于延长药物半衰期。已经开发出了两种主要的基于白蛋白的技术用于治疗用途。一种方法是使亲脂性药物和HSA在高压下通过射流以形成白蛋白-药物纳米颗粒。另一种是开发在静脉内注射后与循环白蛋白原位结合(共价或非共价)的白蛋白结合肽或前药。由于在血液循环中极为丰富，白蛋白作为药物载体比免疫球蛋白G(IgG)具有优势。考虑到药物释放，物理结合优于共价结合，因为需要在白蛋白结合亲和力和从结合中有效释放药物之间保持平衡。为了使前药与白蛋白共价结合，通常使用白蛋白的半胱氨酸-34位，因为半胱氨酸-34的游离巯基基团是细胞外蛋白的独特特征，约占血浆中巯基浓度的90％。例如，这些类型的前药的第一个也是最先进的原型是多柔比星(doxorubicin)的(6-马来酰亚胺基己酰基)腙((6-maleimidocaproyl)hydrazone)衍生物(DOXO-EMCH)，其是一种对酸敏感的多柔比星的前药，可在静脉内施用后快速选择性地与内源性白蛋白的半胱氨酸-34位结合。Aldoxorubicin含有对酸敏感的腙接头，使多柔比星在肿瘤组织中通常存在的弱酸性环境中细胞外释放，或者在白蛋白缀合物被肿瘤细胞细胞摄取后，在酸性内体或溶酶体区室中细胞内释放。与白蛋白发生物理相互作用的一个实例是开发(NovoNordisk)，它是一种用于治疗糖尿病的胰岛素类似物，其中肉豆蔻酸(十四烷酸)在位置B29处与赖氨酸氨基酸结合。Levemir上的脂肪酸附着在血清白蛋白上，使其成为胰岛素的长效形式。除了胰岛素施用外，控制糖尿病中葡萄糖水平的另一种选择是刺激胰岛素分泌。肽激素GLP-1-(7-37)是由胰高血糖素原(proglucagon)分子的选择性裂解产生的，并增加了胰腺细胞中胰岛素的分泌，但由于会被无处不在的酶降解，其半衰期仅是1.5–2分钟。类似于GLP-1-(7-37)在GLP-1肽序列中谷氨酸的N-末端位置处引入的赖氨酸的ε-氨基位置处，被脂肪酸，例如棕榈酸衍生化。所产生的新药利拉鲁肽(liraglutide)是GLP-1的白蛋白结合衍生物，对由于白蛋白结合引起的代谢降解具有稳定作用，皮下施用后的血浆半衰期是11-15小时。Kaspar,等人“FutureDirectionsforPeptideTherapeuticsDevelopment”,DrugDiscoveryToday,18(17):807-817(2013)公开了为获得更好的药物样性质而修饰的抗糖尿病肽的其他实例。基于白蛋白的药物递送系统不仅是代谢性疾病(例如糖尿病)的重要治疗选择，而且对于癌症治疗也是有用的。对于将药物递送至实体瘤，使用白蛋白作为药物载体具有若干独特的优点。首先，相对于被动肿瘤靶向(EPR效应)，基于白蛋白的药物载体可提高大分子的通透性和保留率。此外，发现了两种白蛋白结合蛋白在肿瘤环境中过表达，包括肿瘤内皮上的gp60受体和SPARC，SPARC是一种分泌的糖蛋白，与肿瘤间质中的白蛋白具有很高的结合亲和力。除EPR效应外，两种白蛋白结合蛋白的相互作用还促进了白蛋白在肿瘤中的摄取和保留。埃文斯蓝(EB)是一种对血清白蛋白具有高亲和力的偶氮染料。它通常用于测量血容量，但也可以用于显示对大分子的通透性。因为EB与白蛋白牢固结合，所以它可以用作大白蛋白分子所在位置的标记，因此可以用于评估屏障(如血脑屏障(BBB))的通透性。因为白蛋白不能穿过BBB，并且几乎所有EB都与白蛋白结合，所以仅在BBB被损害时EB才能够进入CNS。EB也已用于存活率测定中，因为与白蛋白结合的EB会进入受损的或无法存活的细胞，但不会进入健康细胞。埃文斯蓝染料的衍生物是本领域已知的。例如，Zhang等人的中国专利CN103242255公开了成像剂，其中与白蛋白结合的截短形式的EB与可以结合放射性核素或其他标签的大环螯合基团(NOTA，1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N’,N”-三乙酸)连接。用大环螯合基团制成的此类衍生物使试剂可用于血池成像。类似地，Katayama等人的国际专利申请WO2004075925公开了一种可用于剥落的血管内皮部位成像的试剂，其中与白蛋白结合的截短形式的EB与结合放射性核素的线性螯合基团连接。已经公开了EB-NOTA的合成和用途(参见Niu等人,“InVivoLabelingofSerumAlbuminforPET”,J.Nucl.Med.55:1150-1156(2014))。由于基于白蛋白的疗法的广泛潜力，需要改进的药物-白蛋白缀合物。相信本专利技术是该需求的答案。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及式III的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式III化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或此类酯或酰胺的盐或此类酯酰胺或盐的溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式III化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或此类酯或酰胺的盐或此类酯酰胺或盐的溶剂化物，



其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R12是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14是肽；
L1是-(CH2)m-，其中m是0至12的整数，其中每个CH2可以独立地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替代，前提是没有两个相邻的CH2基团被替代；
L2是-(CH2)n-，其中n是0至12的整数，其中每个CH2可以独立地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替代，前提是没有两个相邻的CH2基团被替代；
L3是-(CH2)p-，其中p是0至12的整数，其中每个CH2可以独立地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替代，前提是没有两个相邻的CH2基团被替代；并且
L4是-(CH2)q-，其中q是0至12的整数，其中每个CH2可以独立地被-O-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替代，前提是没有两个相邻的CH2基团被替代；并且
R13是包含177Lu的螯合基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是-NH(CO)-，R1和R4各自是甲基，并且R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自是氢。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R14是治疗性肽。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R14是能够与靶细胞或组织结合的肽。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R14能够与肿瘤结合。


6.根据权利要求4所述的化合物，其中R14选自干扰素α、GCSF、奥曲肽、蛙皮素、RGD、α-MSH、CTT1298或适体。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中R14是环肽Arg-Gly-Asp-Phe-Lys。


8.根据权利要求4所述的化合物，其中R14是





9.根据权利要求4所述的化合物，其中R14是





10.根据权利要求1所述的化合物，其中R13选自


冠醚、环糊精或卟啉。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式III化合物是式IV化合物：

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小元，奥里特·雅各布森·韦斯，
申请(专利权)人：由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：美国;US