【技术实现步骤摘要】
含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
本专利技术属于医药
，涉及含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物较强的ALK和ROS1激酶抑制作用及其在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向，其中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。由于蛋白激酶的突变或重排而引起的信号传导过程障碍或出现异常可导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，继而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶(ProteinKinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinase,STK)。这些...
【技术保护点】
1.通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，/n
【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n＝1或2
X独立地为C、N、O或S，且可被R5取代；
Y独立地为C、N、O或S，且可被R4取代；
Z独立地为C、N、O或S，且可被R6取代；
R1为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲(乙)酰基、被1-2个羟基(C1-C4)烷基取代的氨基甲(乙)酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、卤代或未被卤代的(C1-C6)烷基、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷硫基；
R4为H、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分饱和碳环、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
R5为H、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分饱和碳环、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；或NR7R8、NHmCOR7R8、NHmCONHmR7R8、SO2(CH2)mNR7R8、SO2(CH2)mCONR7R8、CONHmR7R8、(CH2)pR7R8、(CH2)pNmR7R8、CO(CH2)pR7R8、NHmCO(CH2)pR7R8、NHm(CH2)pCOR7R8、NHmCO(CH2)pNHmR7R8、COR7；
R6为H、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分饱和碳环、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；或NR7R8、NHmCOR7R8、NHmCONHmR7R8、SO2(CH2)mNR7R8、SO2(CH2)mCONR7R8、CONHmR7R8、(CH2)pR7R8、(CH2)pNmR7R8、CO(CH2)pR7R8、NHmCO(CH2)pR7R8、NHm(CH2)pCOR7R8、NHmCO(CH2)pNHmR7R8；
R7和R8相同或不同，分别独立的选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、氰基、羧基、羟基、氨基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷氧基；
或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷氧基、卤素、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、硝基；
m独立的是为0-2，p独立的是为0-6，优选为0-4，更优选为0-2。
2.权利要求1的通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n＝1或2；
X独立地为C、N、O或S，且可被R5取代；
Y独立地为C、N、O或S，且可被R4取代；
Z独立地为C、N、O或S，且可被R6取代；
优选地，
n＝1；
X独立地为C或N，且可被R5取代；
Y独立地为C或N，且可被R4取代；
Z独立地为C或N，且可被R6取代；
更优选地，
n＝1；
X独立地为C或N，且可被R5取代；
Y为N，且可被R4取代；
Z为C，且可被R6取代。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R1为(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R2为卤素、羟基、氰基、氨基、硝基；
R3为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R4为H、(C1-C6)烷基；
优选地，
R2为卤素；
R3为H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；
R4为H、(C1-C3)烷基；
更优选地，
R2为Cl；
R3为H；
R4为H。
5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R5为H、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分饱和碳环、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；或NR7R8、NHmCOR7R8、NHmCONHmR7R8、SO2(CH2)mNR7R8、SO2(CH2)mCONR7R8、CONHmR7R8、(CH2)pR7R8、(CH2)pNmR7R8、CO(CH2)pR7R8、NHmCO(CH2)pR7R8、NHm(CH2)pCOR7R8、NHmCO(CH2)pNHmR7R8、COR7；
R6为H、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分饱和碳环、(C1-C6)烷基酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；或NR7R8、NHmCOR7R8、NHmCONHmR7R8、SO2(CH2)mNR7R8、SO2(CH2)mCONR7R8、CONHmR7R8、(CH2)pR7R8、(CH2)pNmR7R8、CO(CH2)pR7R8、NHmCO(CH2)pR7R8、NHmCO(CH2)pNHmR7R8、NHm(CH2)pCOR7R8；
R7和R8相同或不同，分别独立的选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、氰基、羧基、羟基、氨基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷氧基；
或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷基、羟基和/或氨基取代的(C1-C10)烷氧基、卤素、卤代(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷氧基、硝基；
优选地，
R5为CONHmR7R8、(CH2)pNmR7R8、NHmCONHmR7R8、COR7；
R6为(C1-C3)烷基、(CH2)pNmR7R8；NHmCO(CH2)pNmR7R8；
R7和R8相同或不同，分别独立的选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基取代的(C1-C3)烷基、羟基；
或R7和R8与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，任选含有0-1个选自N、O和/或S的杂原子，所述杂环基或杂芳基任选被0-1个相同或不同的R9取代；
R9为(C1-C3)烷基、羟基取代的(C1-C3)烷基
更优选地，
R5为:
R6为:甲基、
6.通式Ⅰ所示的含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
N-(2-((5-氯-2-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
2-(5-氯-2-((2-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
N-(2-((5-氯-2-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟鑫，郭明，左代英，邢凌云，曹猛，赵天铭，陈煜翔，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。