用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物。式I的化合物为钾通道抑制剂，可用于治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症。

Benzimidazole derivatives as potassium channel inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物
本专利技术涉及新化合物，所述化合物作为药物的用途，用于制造治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症的药物中的用途。本专利技术还涉及包含所述新化合物的药物组合物。
技术介绍
心脏是通过每秒收缩1～3次以泵送循环中的血液的肌肉。心跳由各心脏肌肉细胞(心肌细胞)同时收缩而引起。细胞收缩的同步性受心脏电脉冲(心脏动作电位)的控制，心脏电脉冲产生于正弦结的起搏细胞，并通过特定的传导系统在心脏上迅速传播。脉冲产生和脉冲传导的紊乱可能是疾病、药物治疗或电解质失衡的结果。脉冲的这种紊乱称为心律失常或节律障碍，可能导致不安、栓塞、晕厥或猝死。按其最简单的形式，心律失常涵盖了与正常窦性节律不同的一切。紊乱可以覆盖从简单的心悸到破坏性的心室颤动的任何事情，包括心动过缓和心动过速。在分子水平上，一组称为离子通道的蛋白质因为能够跨越细胞膜传导电流，而奠定了心脏的电活动。因而不同类型的离子通道有助于心脏动作电位的产生和传导，通过自主神经系统对心率的调节，以及各心脏细胞的收缩过程。因此不同类型的离子通道是抗心律失常药物的明显靶点，市场上许多抗心律失常药物确实通过与离子通道相互作用而发挥其作用。根据所谓的辛格-沃恩-威廉姆斯(Singh-Vaughan-Williams)分类，抗心律失常药物通常分为四个主要类别：I类化合物都抑制心脏电压依赖性钠通道。一些I类化合物确实具有影响心脏动作电位的附加效应，这是进一步细分为三个子类的基础：IA类化合物是延长动作电位的钠通道抑制剂，例如奎尼丁、普鲁卡因胺或双异丙吡胺；IB类化合物是缩短动作电位的钠通道抑制剂，例如利多卡因、美西律、妥卡胺或苯妥英钠；和IC类化合物是不改变动作电位持续时间的钠通道抑制剂，例如氟卡胺、莫里西嗪或普罗帕酮。I类化合物在钠通道打开或失活状态下与钠通道相互作用，而在其关闭状态下(舒张期)与通道分离。解离速率决定了它们是否表现出频率依赖性的通道抑制。一些I类化合物除了具有钠通道抑制作用外，还抑制钾或钙渗透通道亚型。II类化合物是β-肾上腺素受体抑制剂，包括阿替洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔或普萘洛尔等药物。β-肾上腺素受体抑制剂可以选择性地作用于心脏β1-受体，或者可以对β1受体和β2受体都有亲和性。一些化合物还具有内在β刺激作用。III类化合物是延长动作电位的钾通道抑制剂，例如胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、伊丁内酯和多巴酚内酯。IV类化合物是L-型钙通道的抑制剂，例如维拉帕米。小电导钙激活钾(SK)通道属于Ca2+激活K+通道家族。人们已经克隆了三种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(使用基因组命名法，对应于KCNN1-3)。这些通道的活性经由钙调蛋白，通过游离的胞内钙([Ca2+]i)浓度来决定，其中钙调蛋白与通道组成性结合。SK通道受到在生理范围内的[Ca2+]i的严格调控，在[Ca2+]i高达约0.1μM时关闭，但在[Ca2+]i为1μM时完全激活。对钾具有选择性，打开或被激活的SK通道对细胞膜电位有超极化的影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和包括心脏在内的外周组织中广泛表达。被激活的SK通道的超极化作用，在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性方面起着重要作用。SK通道抑制剂，例如阿帕明和N-甲基荷包牡丹碱，已被证明可增加兴奋性，而SK通道开放剂1-EBIO可降低电活性。在非可兴奋细胞中，在Ca2+经由电压非依赖性途径的流入量对膜电位高度敏感的情况下，SK通道的激活将增加驱动力，而SK通道抑制剂将具有去极化作用，从而减小钙的驱动力。SK通道抑制物是一种药物制剂，通过Ca2+激活的小电导K+通道削弱钾离子(K+)的传导。这种削弱可以通过任何电流减少来实现，其中电流减少例如是由于直接抑制离子传导以阻止Ca2+结合(这是通道激活的必需要求)，或降低钙敏感性导致的。SK通道及SK通道调节剂的综述可见WulffH等人的“小、中电导钙激活钾通道调节剂及其治疗适应症”(ModulatorsofSmall-andIntermediate-ConductanceCalcium-ActivatedPotassiumChannelsandtheirTherapeuticIndications、CurrrentMedicinalChemistry2007141437-1457)，以及LiegeoisJ-F等人的“小电导钙激活钾(SK)通道的调节：药物化学的新挑战”(Modulationofsmallconductancecalcium-activatedpotassium(SK)channels:anewchallengeinmedicinalchemistry、CurrentMedicinalChemistry200310625-647)。根据SK通道在连接[Ca2+]i和膜电位方面的重要作用，SK通道是开发新型治疗药剂的目标靶点，SK通道抑制剂在抗心律失常治疗中的应用潜力最近已经得到确定，参见例如NattelS；J.Physiol.20095871385-1386；DinessJG、US、NissenJD、Al-ShahibB、JespersenT、GrunnetM、HansenRS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.20103380-90；和Dinessetal；Hypertension2011571129-1135.WO2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及其作为小电导钙激活钾通道调节剂的用途。
技术实现思路
本专利技术的化合物是小电导钙激活钾(SK)通道的抑制剂或负调节剂，如本文所述的自动膜片钳系统所证，其IC50值低于100μM，可认为是有效的候选药物。某些所选化合物具有得到很大改善的、低于10μM的IC50值。这些化合物中的一部分还具有适用于药物的物理化学性质，这对制备药物配制物很重要。此外，这些化合物中的一部分还具有使其适用作药物的药代动力学性质。在广泛的方面，本专利技术涉及式(I)的化合物，其中，n是选自1、2、3和4中的整数；当n为1、2、3或4时，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链任选地被选自以下项的基团取代：任选地被卤素(例如F)取代的C1-6烃基；和卤素；m是选自0和1中的整数；R1-R4独立地是选自H、卤素、CN、C1-6烃基、C1-6亚烃基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C3-7环烃基、NRcC(＝O)-C1-6烃基和C1-6亚烃基NRaRb中的基团，其中Rc选自H和C1-6烃基，其中Ra和Rb独立地是选自H、C1-6烃基、C1-6亚烃基-OH、C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C(＝O)-C1-6烃基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烃基-CN、C(＝O)-C1-6烃基-OH、C(＝O)-C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C(＝O)-O-C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170823 EP 17020378.01.一种式(I)的化合物，



其中，
n是选自1、2、3和4中的整数；
当n为1、2、3或4时，亚甲基链、亚乙基链、亚丙基链或亚丁基链任选地被选自以下项的基团取代：任选地被卤素取代的C1-6烃基；和卤素；
m是选自0和1中的整数；
R1～R4独立地是选自H、卤素、CN、C1-6烃基、C1-6亚烃基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C3-7环烃基、NRcC(＝O)-C1-6烃基和C1-6亚烃基-NRaRb中的基团，其中Rc选自H和C1-6烃基，其中Ra和Rb独立地是选自以下项的基团：H、C1-6烃基、C1-6亚烃基-OH、C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C(＝O)-C1-6烃基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烃基-CN、C(＝O)-C1-6烃基-OH、C(＝O)-C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C(＝O)-O-C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C(＝O)-O-C1-6烃基-CN、C(＝O)-O-C1-6烃基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C(＝O)-NHC1-6烃基、C(＝O)-NHC1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C(＝O)-NHC1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C(＝O)-NHC1-6烃基-CN、C(＝O)-NHC1-6烃基-OH、C(＝O)-N(C1-6烃基)2、SO2-C1-6烃基、SO2-C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、SO2-C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、SO2-C1-6烃基-CN、SO2-C1-6烃基-OH和SO2-C1-6烃基-N(C1-6烃基)2；
R5～R9独立地是选自以下项的基团：H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烃基、C1-6亚烃基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烃基-O-C1-6烃基、C1-6亚烃基-S-C1-6烃基、C3-7环烃基、C(＝O)-O-C1-6烃基、S-C1-6烃基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烃基、SC3-7环烃基；
R10是选自以下项的基团：H，C1-6烃基，经1至3个氟原子取代的C1-6烃基，和C3-4环烃基；
R11是选自以下项中的基团：C1-6烃基，C1-6亚烃基-OH；C1-6亚烃基-O-C1-6烃基，其中C1-6亚烃基任选地被苯基取代，并且其中C1-6烃基任选地被卤素，例如F取代；C1-6亚烃基-S-C1-6烃基；C1-6亚烃基-CN；C1-6亚烃基-C(＝O)-O-C1-6烃基；C1-6亚烃基-O-C(＝O)-NH-C1-6烃基；C3-7环烃基；任选地被选自C1-6烃基、卤素、CN、OH和C1-6亚烃基-OH中的基团取代的芳基；任选地被选自C1-6烃基、OH和C1-6亚烃基-OH中的基团取代的脂肪族杂环；和，任选地被选自C1-6烃基、卤素、CN、OH和C1-6亚烃基-OH中的基团取代的杂芳基；
R12是选自H和C1-6烃基中的基团；或
R11和R12，以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，该4～8元单环脂肪族杂环包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基以及2至6个其它的碳原子，其中该单环脂肪族杂环任选地在该2至6个其它的碳原子处，被选自以下项的基团取代：C1-6烃基；氧代；OH；C1-6亚烃基-OH；C(＝O)-C1-6烃基；C(＝O)-O-C1-6烃基；SO2-C1-6烃基；NRkRl，其中Rk和Rl独立地是选自H和C1-6烃基中的基团；和，C1-6亚烃基-NRmRn，其中Rm和Rn独立地是选自H和C1-6烃基中的基团；或
其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n选自1、2或3。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n选自2，且C1-6烃基连接到所述亚乙基链。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自H和C1-6亚烃基-OH。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自H和CH2OH。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2选自H和卤素。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自H和F。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3选自H和卤素。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3选自H。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4选自H和C1-6亚烃基-OH。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4选自H。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5选自H。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R6选自CH2F、CHF2、CF3和OCF3。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R6选自CF3和OCF3。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7选自H。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R8选自H、CH2F、CHF2、CF3和OCF3。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R8选自H。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R9选自H。


20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R10是选自H和C1-6烃基中的基团。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R10选自H和CH3。


22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R11选自C1-6烃基，C1-6亚烃基-OH；C1-6亚烃基-O-C1-6烃基；C3-7环烃基；任选地被选自卤素和CN中的基团取代的芳基；脂肪族杂环；和，杂芳基。


23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R11选自CH3、CH2CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3；C3-4环烃基；被选自氟和CN中的基团取代的苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·瑟伦森，A·梅特，
申请(专利权)人：阿塞西翁制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK