【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于制备治疗哺乳动物心脏疾病、障碍或病症的药物的用途。本专利技术还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
技术介绍
1、心脏是一种肌肉，它通过每秒钟收缩1-3次来泵送循环中的血液。心跳是由单个心肌细胞(cardiac muscle cell，cardiac myocytes)同时收缩引起的。细胞收缩的同步由心脏电脉冲(心脏动作电位)控制，心脏电脉冲在窦房结的起搏细胞中产生，并通过特定的传导系统迅速传播至心脏。
2、脉冲产生和脉冲传导的紊乱可能是疾病、药物治疗或电解质失衡的结果。这种脉冲的紊乱被称为心律不齐或节律障碍，它们可能导致不安、栓塞、晕厥或猝死。在其最简单的形式中，心律失常包括不同于正常心脏窦性心律的一切情况。
3、紊乱可以包括从简单的心悸到毁灭性的心室颤动，包括心动过缓和心动过速。
4、在分子水平上，一组称为离子通道的蛋白质是心脏电活动的基础，因为它们能够传导电流穿过细胞膜。因此，不同类型的离子通道在心脏动作电位的产生和传导、自主神经系统对心率的调节以及单个心脏细胞的收缩过程中起作用。因此，不同类型的离子通道是抗心律失常心脏药物的明显靶标，并且市场上的许多抗心律失常药物确实能通过与离子通道相互作用来发挥其作用。
5、根据所谓的singh vaughan williams分类法，抗心律失常药物通常分为四大类：i类化合物均抑制心脏电压依赖性钠通道。一些i类化合物确实具有影响心脏动作电位的额外作用，这是进一步细分为三个亚类的基础
6、ia类化合物为钠通道抑制剂，例如奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因酰胺(procainamide)或双异丙吡胺(disopyramid)，它们延长动作电位；
7、ib类化合物为钠通道抑制剂，例如利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)或苯妥英(phenytoine)，它们缩短动作电位；和
8、ic类化合物为钠通道抑制剂，例如氟卡尼(flecainide)、莫雷西嗪(moricizine)或普罗帕酮(propafenone)，它们不会改变动作电位持续时间。
9、i类化合物在其开放或非活性状态下与钠通道相互作用，并在其关闭状态下(舒张期)与通道解离。解离速率决定了它们是否表现出频率依赖性通道抑制。除了钠通道抑制作用外，一些i类化合物还抑制钾或钙渗透性通道的亚型。
10、ii类化合物为β-肾上腺素受体抑制剂，包括阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、噻吗洛尔(timolol)或普萘洛尔(propranolol)等药物。β-肾上腺素受体抑制剂对心脏β1受体有选择性，或对β1受体和β2受体有亲和力。一些化合物还具有固有的β-刺激作用。
11、iii类化合物为钾通道抑制剂，例如胺碘酮(amiodarone)、决奈达隆(dronedarone)、索他洛尔(sotalol)、伊布利特(ibutilide)和多非利特(dofetilide)，它们延长动作电位。
12、iv类化合物为l-型钙通道的抑制剂，例如维拉帕米(verapamil)。
13、小电导钙激活钾(sk)通道属于ca2+激活k2+通道家族。已经克隆了三种sk通道亚型：sk1、sk2和sk3(使用基因组命名法对应于kcnn1-3)。这些通道的活性由钙调蛋白根据游离细胞内钙([ca2+]i)的浓度决定，钙调蛋白与通道组成性结合。在生理范围内，sk通道受到[ca2+]i的严格调节，在[ca2+]i高达约0.1μm时关闭，但在[ca2+]i为1μm时完全激活。由于对钾具有选择性，开放或激活的sk通道对细胞的膜电位具有超极化影响。sk通道在中枢神经系统(cns)和包括心脏在内的外周组织中广泛表达。
14、激活sk通道的超极化作用在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性中起着重要作用。sk通道抑制剂(例如蜂毒明肽(apamin)和n-甲基荷包牡丹碱(n-methyl bicuculline))已被证明能增加兴奋性，而sk通道开放剂1-ebio能降低电活动。在非兴奋性细胞中，通过非电压依赖性途径流入的ca2+含量对膜电位高度敏感，sk通道的激活将增加驱动力，而sk通道的抑制剂将具有去极化作用，从而减少钙的驱动力。
15、sk通道抑制剂是一种药剂，其能削弱钾离子(k+)通过ca2+激活的小电导k+通道的传导。这种损伤可以通过电流的任何降低或钙敏感性的降低来获得，电流的任何降低是由于例如直接抑制离子传导以阻止ca2+结合(这是通道激活的一个必需要求)。
16、对sk通道和sk通道调节剂的综述可参见以下文献：wulff h et al.:“modulatorsofsmall-and intermediate-conductance calcium-activated potassium channels andtheir therapeutic indications”,currrent medicinal chemistry 2007 14 1437-1457；和liegeois j-f et al.:“modulation of small conductance calcium-activatedpotassium(sk)channels:a new challenge in medicinal chemistry”,currentmedicinal chemistry 2003 10 625-647。
17、基于sk通道在连接[ca2+]i和膜电位中的重要作用，sk通道是开发新的治疗剂的令人感兴趣的靶标，并且已经确定了sk通道抑制剂用于抗心律失常治疗的潜力，参见例如nattel s；j.physiol.2009 587 1385-1386(doi:10.1113/jphysiol.2009.170621)；xiao-yan qi et al,circulation 2014 28 430-440(doi:10.1161/circulationaha.113.003019)以及diness et al；circ.arrhythm.electrophysiol.201710 1-13(doi:10.1161/circep.117.005125)。
18、wo 2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及其作为小电导钙激活钾通道调节剂的用途。
技术实现思路
1、本专利技术的示例性化合物是小电导钙激活钾(sk)通道(特别是(sk3))的抑制剂或负调节剂，并且如本文所述的自动膜片钳系统中所证明的具有低于30μm的ic50值，被认为是有效的候选药物。这些化合物中的某些选择具有低于1μm的显著改善的ic50值。这些化合物中的一些还具有适合于药物物质并且对于制备药物制剂很重要的物理化学性质，并且在药理学选择性特征、体内吸收/生物利用本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是包含1-3个氮原子和任选1个氧原子的5元芳族杂环，任选被选自卤素、C1-6烷基、被至少一种卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和氰基中的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是包含1-3个氮原子的6元芳族杂环，任选被选自卤素、C1-6烷基、被至少一种卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和氰基中的至少一种基团取代。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和嘧啶基，任选被选自卤素、C1-6烷基、被至少一种卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和氰基中的至少一种基团取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢(H)和甲基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A和R1与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个氮原子和1个氧原子的5元非芳族杂环，所述5元非芳族杂环被选自甲基和＝NH中的一个、两个或三个基团取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2-R3独立地是选自H和C1-3烷基的基团。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2-R3均为H。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4-R6独立地是选自H、F、Cl和甲基的基团，例如R4-R6均为H。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是选自H和C1-3烷基的基团。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是选自C1-4烷基、被一个OH取代的C1-4烷基，和被一个OC1-3烷基取代的C1-4烷基的基团。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9-R13独立地是选自H、卤素、被至少一种卤素取代的C1-6烷基和被至少一种卤素取代的C1-6烷氧基中的基团。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、R12和R13都是H，R10-R11独立地是选自H、卤素、被至少一种卤素取代的C1-6烷基和被至少一种卤素取代的C1-6烷氧基中的基团；条件是R10和R11不都是H。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、R10、R11和R12各自是选自H和卤素的基团，R13为H。
18.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为选自实施例1-49b中的任一种示例性化合物；或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和任选的药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物，例如人类的心脏疾病、障碍或病症的方法中。
21.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心脏疾病、障碍或病症的方法中，其中所述疾病、障碍或病症与心律异常或变异和运动诱发的心绞痛相关。
22.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心脏疾病、障碍或病症的方法中，所述心脏疾病、障碍或病症选自心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房纤维性颤动、心室纤维性颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常和心脏手术或心脏消融术后出现的心律异常。
23.一种用于治疗哺乳动物例如人类的心脏疾病、障碍或病症的方法，其中将治疗有效剂量的至少一种根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要所述治疗的哺乳动物。
24.根据权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是包含1-3个氮原子和任选1个氧原子的5元芳族杂环，任选被选自卤素、c1-6烷基、被至少一种卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和氰基中的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是包含1-3个氮原子的6元芳族杂环，任选被选自卤素、c1-6烷基、被至少一种卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和氰基中的至少一种基团取代。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和嘧啶基，任选被选自卤素、c1-6烷基、被至少一种卤素取代的c1-6烷基、c1-6烷氧基、被至少一种卤素取代的c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和氰基中的至少一种基团取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自氢(h)和甲基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是h。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a和r1与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个氮原子和1个氧原子的5元非芳族杂环，所述5元非芳族杂环被选自甲基和＝nh中的一个、两个或三个基团取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2-r3独立地是选自h和c1-3烷基的基团。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2-r3均为h。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4-r6独立地是选自h、f、cl和甲基的基团，例如r4-r6均为h。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是选自h和c1-3烷基的基团。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是选自c1-4烷基、被一个oh取代的c1-4烷基，和被一个oc1-3烷基取代的c1-4烷基的...
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