取代苯并咪唑类的钾通道抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及结构式(I)的化合物。结构式I的化合物可用于治疗哺乳动物的心脏的疾病、紊乱或症状。

Potassium channel inhibitors of substituted benzimidazoles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代苯并咪唑类的钾通道抑制剂
本专利技术涉及新的化合物，所述化合物用于药物的用途，以及用于制备治疗哺乳动物中的心脏的疾病、紊乱或症状的药物。本专利技术还涉及包括所述新的化合物的药物组合物。
技术介绍
心脏是一块肌肉，它通过每秒收缩1-3次来泵送循环中的血液。心跳是由单个心脏肌肉细胞(心肌细胞)同时收缩引起的。细胞收缩的同步性受心脏的脉冲(心脏的动作电位)的控制，其在窦房结的起搏细胞中产生，并通过特定的传导系统在心脏上迅速传播。脉冲的产生和传导的障碍，可能是疾病、药物治疗或电解质失衡的结果。这种脉冲障碍称为心律失常(arrhythmia)或心律不齐(dysrythmia)，并且可能导致不安、栓塞、晕厥或猝死。在最简单的形式下，心律失常涵盖了与正常的心脏窦性心律所不同的一切情况。障碍可以涵盖任何情况，从简单的心悸到破坏性的心室颤动，包括心动过缓和心动过速。在分子水平上，一组称为离子通道的蛋白质构成了心脏电活动的基础，因为它们能够在细胞膜上传导电流。因此，不同类型的离子通道有助于心脏动作电位的产生和传导、自主神经系统对心率的调节，以及各个心脏细胞的收缩过程。因此，不同类型的离子通道是抗心律失常的药物的明显目标，市场上许多抗心律失常的药物，确实是通过与离子通道的相互作用来发挥作用的。根据所谓的Singh-Vaughan-Williams分类，抗心律失常药物通常分为四大类：I类化合物都抑制心脏电压依赖性钠通道。一些I类化合物确实具有影响心脏的动作电位的附加作用，是进一步细分为三个亚类的基础：IA类化合物是钠通道抑制剂，例如奎尼丁(Quinidine)、普鲁卡因胺(Procainamide)或双异丙吡胺(Disopyramid)，其能延长动作电位；IB类化合物是钠通道抑制剂，如利多卡因(Lidocaine)、美西律(Mexiletine)、妥卡尼(Tocainide)或苯妥英钠(Phenytoine)，其能缩短动作电位；和IC类化合物是钠通道抑制剂，如氟卡胺(Flecainide)、莫里西嗪(Moricizine)或普罗帕酮(Propafenone)，其不会改变动作电位时程。I类化合物在钠通道开放或失活状态下，与钠通道相互作用，在钠通道关闭状态下(在舒张期)，与通道分离。解离速率决定了它们是否表现出频率依赖性通道的抑制。一些I类化合物除了它们的钠通道的抑制作用外，还抑制钾或钙可渗透通道的亚型。II类化合物是β-肾上腺素受体抑制剂，包括的药物如阿替洛尔(Atenolol)、美托洛尔(Metoprolol)、替莫洛尔(Timolol)或普萘洛尔(Propranolol)。β-肾上腺素受体抑制剂可以选择性地用于心脏的β1-受体，或对β1-和β2-受体有亲和性。一些化合物还具有内在的β-刺激作用。III类化合物是钾通道抑制剂，如胺碘酮(Amiodarone)、决奈达隆(Dronedarone)、索他洛尔(Sotalol)、伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)，其能延长动作电位。IV类化合物是L型钙通道抑制剂，例如维拉帕米(Verapamil)。小电导钙激活的钾(SK)通道属于Ca2+激活的K+通道家族。已经克隆了3种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(用基因组命名法对应KCNN1-3)。这些通道的活性是由细胞内游离的钙离子([Ca2+]i)的浓度决定的，所述钙离子通过钙调素与通道结构性结合。SK通道在生理范围内受到[Ca2+]i的严格调控，在[Ca2+]i达到约0.1μM时关闭，但在[Ca2+]i为1μM时完全激活。由于对钾的选择性，开放或激活的SK通道，对细胞膜电位有超极化的影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和在包括心脏在内的外周组织中广泛表达。激活的SK通道的超极化作用，在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性方面起着重要作用。SK通道抑制剂，如蜂毒明肽(apamin)和N-甲基荷包牡丹碱(N-methylbicuculline)，已被证明可增加兴奋性，而SK通道开放剂1-EBIO可降低电活动。在非兴奋性细胞中，通过电压无关通路，Ca2+流入量对膜电位高度敏感，SK通道的激活将增加驱动力，而SK通道的抑制剂将具有去极化作用，从而降低对钙的驱动力。SK通道抑制物是一种药物制剂，其通过Ca2+激活的小电导K+通道，损害钾离子(K+)的传导。这种损害可以通过电流的任何减少来获得，例如直接抑制离子传导以防止Ca2+的结合，这是对通道激活的强制性要求，或钙敏感性的降低。对SK通道和SK通道调节剂的综述，可在WulffHetal:“小和中电导钙激活的钾通道调节剂及其治疗适应症(ModulatorsofSmall-andIntermediate-ConductanceCalcium-ActivatedPotassiumChannelsandtheirTherapeuticIndications)”CurrrentMedicinalChemistry2007141437-1457；以及在LiegeoisJ-Fetal等人：:“小电导钙激活钾(SK)通道的调节：在药物化学的一个新挑战”(Modulationofsmallconductancecalcium-activatedpotassium(SK)channels:anewchallengeinmedicinalchemistry)，,CurrentMedicinalChemistry200310625-647中找到。基于SK通道在连接[Ca2+]i和膜电位方面的重要作用，SK通道是用于开发新型治疗药物的感兴趣目标，并且SK通道抑制剂用于抗心律失常的治疗中的应用潜力最近被出版，参见NattelS；J.Physiol.20095871385-1386；DinessJG,US,NissenJD,Al-ShahibB,JespersenT,GrunnetM,HansenRS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.20103380-90；andDinessetal；Hypertension2011571129-1135。WO2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及它们作为小电导钙激活的钾通道的调节剂的用途。
技术实现思路
本专利技术的化合物是小电导钙激活的钾(SK)通道的抑制剂或负调节剂，其具有的IC50值小于1000μM，如本文所述的自动膜片钳体系(Automatedpatchclampingsystem)所示，被认为是强效药物的候选物。其中一些化合物还具有适用于药物的物理化学性质，对制备药物制剂也很重要。此外，这些化合物中的一些具有药代动力学特性，使其适合用作药物。在广义方面，本专利技术涉及结构式(I)的化合物其中n是选自0、1和2的整数；m是选自0、1和2的整数；R1-R4独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烷基-O-C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有结构式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170814 EP 17020353.31.一种具有结构式(I)的化合物



其中
n选自0、1和2的整数；
m选自0、1和2的整数；
R1-R4独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、NRcC(＝O)-C1-6烷基的基团，其中Rc选自H和C1-6烷基,和C1-6亚烷基-NRaRb,其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
R5-R9独立地选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
R10选自H和C1-6烷基、被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基的基团；
X选自
a)OR11，其中R11是选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；以及
b)NR12R13，其中R12是选自H、C1-6烷基的基团；R13是选自H、C1-6烷基、OH、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基的基团；或一种其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述化合物，其中m选自0和1。


3.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为1。


4.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为0。


5.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为2。


6.根据权利要求1-5任一项所述化合物，其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6-烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。


7.根据权利要求1-6任一项所述化合物，其中R1选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。


8.根据权利要求1-7任一项所述化合物，其中R2选自H、C1-6烷基、卤素、OCF3和CN。


9.根据权利要求1-8任一项所述化合物，其中R2选自H、F、OCF3、CH3及CN。


10.根据权利要求1-9任一项所述化合物，其中R3选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。


11.根据权利要求1-10任一项所述化合物，其中R3选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。


12.根据权利要求1-11任一项所述化合物，其中R4选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。


13.根据权利要求1-12任一项所述化合物，其中R4选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。


14.根据权利要求1-13任一项所述化合物，其中R5选自H。


15.根据权利要求1-14任一项所述化合物，其中R6选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、CN、OCF3、S-C1-3烷基、SCF3及C1-6烷基。


16.根据权利要求1-15任一项所述化合物，其中R6选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、CN、OCF3、S-CH3及SCF3。


17.根据权利要求1-16任一项所述化合物，其中R7选自H、卤素及C1-6烷基。


18.根据权利要求1-17任一项所述化合物，其中R7选自H、Cl、Br、F及CH3。


19.根据权利要求1-18任一项所述化合物，其中R8选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、OCF3及C1-6烷基。


20.根据权利要求1-19任一项所述化合物，其中R8选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3及OCF3。


21.根据权利要求1-20任一项所述化合物，其中R9选自H。


22.根据权利要求1-21任一项所述化合物，其中R10选自H及C1-6烷基。


23.根据权利要求1-22任一项所述化合物，其中X系选自OR11。


24.根据权利要求23所...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·S·瑟伦森，A·梅特，
申请(专利权)人：阿塞西翁制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK