阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法技术

公开了式(I)和式(II)的化合物:其中R

Compounds and Methods to Prevent the Transmission of Malaria Parasites

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法相关申请的交叉参考本专利申请要求2016年10月13日提交的美国临时专利申请编号62/407,861的权益，该临时专利申请通过引用整体并入用于所有目的。专利技术背景自2000年以来，由于长效杀虫蚊帐、室内滞留喷洒和基于青蒿素的联合疗法(ACTs)的综合影响，29个国家中疟疾病例和死亡人数下降了50％[KilamaW.等人,Lancet,2009,374:1480-1482]。这一成功提升了对根除疟疾的希望，并因此激发了对开发阻止配子体传播的新试剂的兴趣，例如新型和安全的杀配子体药物[BuchholzK.等人,TheJournalofInfectiousDiseases,2011,203:1445-1453]。以前的药物开发工作主要集中在引起症状但不传播疟疾的无性寄生虫上。为了通过蚊子在人与人之间传播，寄生虫必须从无性繁殖转换至性发育，并产生雄性和雌性配子体。一旦配子体被蚊子吸收在血粉中，就会刺激受精，所产生的受精卵分化为能动的动合子，它会迁移跨过蚊子的中肠上皮并形成合子囊。在接下来的两周内，在蚊子唾液腺中产生和隔离成千上万的传染性孢子体，直到在下一次血粉过程中释放到脊椎动物宿主中进行传播。性阶段恶性疟原虫(P.falciparum)配子体具有超过3周的寿命，并且除了伯氨喹(PQ)之外，目前的抗疟剂不能将其有效清除[SweeneyAW等人,AmericanJournalofTropicalMedicineandHygiene,2004,71:187-189；PeateyCL等人,JournalofInfectiousDiseases,2009,200:1518-1521]，由于伯氨喹在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者中引起溶血性贫血，因此未被广泛使用[BairdJK等人,TrendsinParasitology,2011,27:11-16]。因此，使用现有抗疟疾药物治疗通常会导致无症状携带者在无性寄生虫清除后数周内保持传染性。尽管PQ存在风险，但最近在测试区域中证实了其与青蒿素联合疗法(ACT)在减少PQ耐受患者中的疟疾传播方面的功效。除了PQ之外，唯一正在测试的其他杀配子体候选物是亚甲蓝。因此，迫切需要具有针对性寄生虫和无性寄生虫的强效活性的新一代抗疟药用于全球范围内的疟疾感染的更好的治疗效果和根除。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的化合物:其中A是CR5或N,B是CR3＝CR4或NR6,R1是C6-10芳基或杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO2R13、-SO2NHR15和-CONR11R12，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C1-12烷基、烷氧基、杂环基，其选自：任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)和二氮杂卓基或下式的芳基二环内酰胺:其中芳基二环内酰胺的芳基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO2R13、-SO2NH2和-CONR11R12，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C1-12烷基、烷氧基、2-(二甲基氨基)乙基)氨基、二甲基氨基、杂环基，其选自任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)、氮杂环丁烷基和二氮杂卓基，R2选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-咪唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、N-甲基-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、4-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-羟基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(二乙基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基、1-氧代异二氢吲哚-5-基、2-氨基-4-吡啶基、3-氨基-4-氯苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-(1-羟基-1-乙基苯基、3-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基，R3和R4独立地选自氢、羟基、OR5、卤素、任选地取代的C6-10芳基和任选地取代的C1-6烷基，R5是氢、C1-12烷基、C6-10芳基、卤素、羟基或OR16，R6是氢、C1-12烷基、C2-12羟基烷基、C1-6酰基-C1-6烷基或C6-10芳基，R7-R10独立地选自氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、CH2COOR13和H2N(CH2)n-，其中n是2-6的整数，R11和R12选自氢、C1-12烷基和C3-10环烷基，或与它们所连接的N一起形成含有O或N原子的任选地取代的4-7元杂环基环，且R13是C1-12烷基，R15是氢或C1-12烷基，R16是氢、C1-12烷基或C6-10芳基，或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了式(II)的化合物:其中A是CR5或N,其中R1是C6-10芳基或杂芳基，其被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-12烷基、C3-10环烷基、烷氧基、-CF3、杂环基、-CONR11R12、-SO2NHR16和CN，R2选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-5-基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.13 US 62/407,8611.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中A是CR5或N，B是CR3＝CR4或NR6，R1是C6-10芳基或杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO2R13、-SO2NHR15和-CONR11R12，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C1-12烷基、烷氧基、杂环基，所述杂环基选自：任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)和二氮杂卓基或下式的芳基二环内酰胺:其中芳基二环内酰胺的芳基任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-CN、氰基甲基、-SO2R13、-SO2NH2和-CONR11R12，任选地进一步与一个或多个选自以下的取代基组合：卤代、C1-12烷基、烷氧基、2-(二甲基氨基)乙基)氨基、二甲基氨基、杂环基，所述杂环基选自任选地取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基(pyrrolinidyl)、氮杂环丁烷基和二氮杂卓基，R2选自2-氨基-5-吡啶基、4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、3-吡啶基、喹啉-3-基、5-嘧啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基、1-哌嗪基、吲哚-5-基、1H-咪唑-5-基、4-氨基苯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、N-甲基-吡唑-4-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、4-磺酰基氨基苯基、2-二甲基氨基嘧啶-5-基、3-三氟甲基苯基、溴、3-氨基苯基、4-氨基苯基、乙烯基、4-氨基羰基苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-三氟甲基-5-吡啶基、四唑基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基羰基苯基、3-乙酰基苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-羟基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基、4-氟苯基、4-羟基苯基、吗啉-1-基、苯并[b]噻吩-1-基、4-甲基磺酰基苯基、苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基、2-(哌啶-1-基)-3-吡啶基、4-羧基苯基、2-甲基-5-吡啶基、4-甲基磺酰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-苯基苯基、4-甲基苯基、3-氯-5-吡啶基、(3-吡咯烷-1-基)苯基、4-([哌嗪-1-基]羰基)苯基、4-([吗啉-1-基]羰基)苯基、2-羟基嘧啶-5-基、3-氨基磺酰基苯基、2-氧代-1,2,3,4,四氢异喹啉-6-基、2-氧代-1,2,3,4,-四氢喹啉-6-基、4-(氨基甲基)苯基、4-(二甲基氨基甲基)苯基、4-(二乙基氨基甲基)苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧代二氢吲哚-5-基、2-氧代二氢吲哚-5-基、1-氧代异二氢吲哚-5-基、2-氨基-4-吡啶基、3-氨基-4-氯苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-(1-羟基-1-乙基苯基、3-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基、4-二甲基氨基甲基苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基，R3和R4独立地选自氢、羟基、OR5、卤素、任选地取代的C6-10芳基和任选地取代的C1-6烷基，R5是氢、C1-12烷基、C6-10芳基、卤素、羟基或OR16，R6是氢、C1-12烷基、C2-12羟基烷基、C1-6酰基-C1-6烷基或C6-10芳基，R7-R10独立地选自氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、CH2COOR13和H2N(CH2)n-，其中n是2-6的整数，R11和R12选自氢、C1-12烷基和C3-10环烷基或与它们所连接的N一起形成含有O或N原子的任选地取代的4-7元杂环基环，且R13是C1-12烷基，R15是氢或C1-12烷基，R16是C1-12烷基、C1-6酰基或C6-10芳基，条件是当A是CH，B是CR3＝CR4，R3和R4各自是氢，且R2是2-氨基-5-吡啶基时，R1不是3-氰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。2.权利要求1的化合物或盐，其中A是CR5。3.权利要求2的化合物或盐，其中B是CR3＝CR4。4.权利要求3的化合物或盐，其中R1是被-CN取代的C6-10芳基。5.权利要求4的化合物或盐，其中R2选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-吡啶基和4-氟苯基。6.权利要求4或5的化合物或盐，其中R1选自3-氰基甲基苯基、3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、3-氰基-2-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基和3-氰基-4-哌嗪基甲基苯基。7.权利要求3-6中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:8.权利要求3的化合物或盐，其中R1是被-SO2R13取代的C6-10芳基。9.权利要求8的化合物或盐，其中R2选自4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基和4-吡咯烷-1-基甲基苯基。10.权利要求8或9的化合物或盐，其中R1选自4-甲基磺酰基苯基、4-乙基磺酰基苯基、2-甲基-4-甲基磺酰基苯基和3-哌嗪基甲基-4-甲基磺酰基苯基。11.权利要求8-10中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:12.权利要求3的化合物或盐，其中R1是被-SO2NH2取代的C6-10芳基。13.权利要求12的化合物或盐，其中R2是4-氯苯基或2-氨基-5-吡啶基。14.权利要求12或13的化合物或盐，其中R1是4-氨基磺酰基苯基或3-氨基磺酰基苯基。15.权利要求3的化合物或盐，其中R1是被-CONR11R12取代的C6-10芳基。16.权利要求15的化合物或盐，其中R2选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-羟基甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、苯基、5-二氢吲哚酮、3-羟基苯基、5-异二氢吲哚酮、3-氨基苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基-4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、4-氮杂环丁烷基苯基、4-乙基苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。17.权利要求15或16的化合物或盐，其中R1选自4-甲基羰基氨基苯基、4-吗啉代羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-(3,5-二甲基氨基吗啉代)羰基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)羰基苯基、4-哌嗪基羰基苯基、4-哌啶基羰基苯基、4-[N,N-双(2-羟基乙基]羰基苯基、4-环戊基氨基羰基苯基、4-氮杂环丁烷基羰基苯基、4-(4-羟基乙基哌嗪基)羰基苯基、2-甲基-4-甲基氨基羰基苯基、3-氯-4-甲基氨基羰基苯基、4-环丙基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基苯基、4-1-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)羰基苯基、4-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)羰基苯基、1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基苯基、1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)羰基苯基、4-(N-环丙基-N-环己基氨基)羰基苯基、4-(N-甲基-N-环丙基氨基)羰基苯基、4-环丁基氨基羰基苯基、2三氟乙基氨基羰基苯基、4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯基、4-(4-[2-二甲基氨基乙基]哌嗪-1-基-羰基)苯基、4-环丙基氨基羰基苯基4-(1-[2-二甲基氨基乙基]哌啶-4-氨基)羰基苯基、4-(N-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基氨基)羰基苯基、4-(吡咯烷基-3-氨基)羰基苯基。18.权利要求15-17中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:19.权利要求3的化合物或盐，其中R1是下式的芳基二环内酰胺:20.权利要求19的化合物或盐，其中R7、R8、R9和R10是氢、C1-12烷基或H2N(CH2)n-，其中n是2-6的整数。21.权利要求19或20的化合物或盐，其中R2选自4-氯苯基、4-二甲基氨基甲基苯基、4-二乙基氨基甲基苯基、4-氟苯基、2-氨基-5-吡啶基和4-(1-氨基环丙-1-基)苯基。22.权利要求19-21中任一项的化合物或盐，其中化合物选自:23.权利要求3的化合物或盐，其中B是NR6。24.权利要求23的化合物或盐，其中R1是被-CN取代的C6-10芳基。25.权利要求24的化合物或盐，其中R6是氢或甲基。26.权利要求24或25的化合物或盐，其中R2选自4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3-氨基苯基、3-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-羟基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、4-(1-羟基-1-乙基)苯基、4-(2-氨基乙基)苯基、2-氨基-5-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-甲基-5-吡啶基、2-乙酰基氨基-5-吡啶基、2-氧代二氢吲哚-5-基、苯并咪唑啉-5-基、3-二甲基氨基-1-炔丙基、4-(2-二甲基氨基乙基)苯基、2-吡咯基、N-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、3-氨基磺酰基苯基和4-二甲基氨基甲基苯基。27.权利要求24-26中任一项的化合物或盐，其中R1选自3-氰基-6-甲基苯基、3-氰基-4-哌嗪基-6-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-4-哌嗪基苯基、3-氰基-4-吗啉基苯基、4-(4-(2-羟基乙基哌嗪基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基、3-氰基-4-(4-乙酰基氨基哌嗪-1-基)、2-甲基-3-氰基苯基、3-氰基-4-(3-氨基氮杂环丁烷基)-6-甲基苯基、3-氰基-4-(2-二甲基氨基乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·W·黄，李浩，孙伟，黄秀丽，P·R·帕特尔，孙红茂，郑伟，吕筱，P·E·桑德森，M·金，M·J·奥尔，G·J·塔瓦，K·C·威廉姆森，
申请(专利权)人：由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国，芝加哥洛约拉大学，
类型：发明
国别省市：美国,US