使用硫酸化寡糖作为心血管疾病的抑制剂制造技术

一种抑制需要此种治疗的人类或其它温血动物患者的血管平滑肌细胞增生的方法，包括给患者施用有效剂量的至少一种硫酸化寡糖，其中寡糖具有通式（Ⅰ）：Ｒ↓［１］－（Ｒ↓［ｘ］）↓［ｎ］－Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和每个Ｒ↓［ｘ］代表一个单糖单位，它们可能相同或不同，相邻的单糖单位之间用１→２、１→３、１→４和／或１→６糖苷键连接，ｎ是从１到６的整数。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及硫酸化寡糖，尤其涉及到在动脉粥样硬化和冠状血管成形术后再狭窄治疗时使用某些硫酸化寡糖作为血管平滑肌细胞增生的抑制剂。
技术介绍
正常的动脉壁由两部分组成，一部分是由内皮细胞的单细胞层覆盖的腔内表面，另一部分是包埋在复合胞外基质(ECM)中的平滑肌细胞的腔下多细胞层。ECM的主要成分是葡糖胺聚糖和硫酸乙酰肝素，后者通常被认为可以抑制平滑肌细胞的增殖1-3。相反，动脉粥样硬化形成的机理与ECM硫酸乙酰肝素的损失有关，并伴随平滑肌细胞的移行和增殖1-3。尽管有人提出由白血球浸入发展中的动脉粥样硬化斑块产生的乙酰肝素酶可能引起ECM硫酸乙酰肝素的损失，但对引起ECM降解的因素了解的还很少4。在对动脉粥样硬化中冠状动脉的狭窄和堵塞的治疗常常通过气囊血管成形术来扩张。不幸的是，大约30％到40％的患者会由于血管的增生发生再狭窄，这个过程被认为是由于血管内皮的剥露和随后的内皮下平滑肌细胞的移行和增殖造成的5。随着动脉粥样硬化的产生，认为由乙酰肝素酶调节的ECM硫酸乙酰肝素的损失是血管成形术后再狭窄的一个关键因素。在先国际专利申请PCT/AU96/00238公开了一类硫酸化寡糖的制备，制备用的是单糖单位之间用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接的聚合物，它包括3到8个单糖单位，是哺乳动物乙酰肝素酶的有效抑制剂，可以用来抑制人类的血管形成、肿瘤转移和炎症。在进行本专利技术的工作中，发现这些硫酸化寡糖也可以用来抑制与血管成形术相关的再狭窄和动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞的增生。专利技术概述一方面，本专利技术提供了一种抑制血管平滑肌细胞增生的方法，尤其是用于治疗人类或其它需要此种治疗的温血动物患者动脉粥样硬化或血管成形术相关的再狭窄，此方法包括向患者施用至少一种有效剂量的硫酸化寡糖，其中寡糖具有通式I为R1-(Rx)n-R2(I)其中R1、R2和每个Rx代表一个单糖单位，它们可能相同或不同，相邻的单糖单位之间用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接；n是从1到6的整数，优选为3或4。优选地，硫酸化寡糖具有通式IIRx-(Rx)n-Rx(II)其中Rx代表相同的单糖单位，相邻的单糖单位之间用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接，n是从1到5的整数，优选为3或4。如此处所用的，术语“抑制血管平滑肌细胞增生”和“动脉粥样硬化或血管成形术相关的再狭窄的治疗”的意思包含对需要此种治疗的患者的预防和治疗。作为有效的乙酰肝素酶抑制剂，上述的硫酸化寡糖的另一个的特点是其可以产生两个额外的效果。第一，它们是血管形成的有效抑制剂，可能通过干扰硫酸乙酰肝素结合生长因子的活性来起作用(公开于在先国际专利申请PCT/AU96/00238中)，第二，它们具有单一的抗凝血/抗血栓活性(公开于在先国际专利申请PCT/AU98/00151中)。既然血管形成是冠状动脉粥样硬化斑块形成的一个重要特征6，并且血管内血栓的形成是与血管成形术和动脉粥样硬化相关的一个主要危险因素7，因此硫酸化寡糖的这两个额外的活性进一步提高了它们的治疗效果。专利技术详述本专利技术使用的硫酸化寡糖基于单糖单位的聚合物，其可能用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接，并可由3到8个单糖单位组成。优选地，寡糖由3到6个单糖单位组成(即n从1到4)，更优选地由5到6个单糖单位组成(n从3到4)。尽管均聚物是优选的，但聚合物可能是仅含有一种单糖单位的均聚物，也可能是含有2种或更多不同种单糖单位的杂聚物。连接在一起形成寡糖的单糖单位优选为己糖，如甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔罗糖、半乳糖、艾杜糖或古洛糖。特别优选的己糖为甘露糖和半乳糖。己糖可以是D-构型或L-构型。通式I和II中的寡糖也包括化合物，其中的单糖单位是衍生的，尤其是此单位为单糖的磷酸、乙酰或其它酯类的衍生物。通常情况下，本专利技术中的硫酸化寡糖可以通过本领域公知的方法使寡糖硫酸化来制备，以得到其相应的O-硫酸化衍生物。适宜的硫酸化方法在国际专利申请PCT/AU96/00238中有描述，其内容此处引用作为参考。待硫酸化的寡糖可以是天然产品，包括天然存在的寡糖和由天然存在的多糖(如甘露聚糖和来自酵母Pichia holstii的磷酸甘露聚糖外源多糖)酶解或化学降解制备的寡糖。另外，寡糖还可以通过在国际专利申请PCT/AU96/00238中公开的方法来合成制备。本专利技术延及至少一种上述的硫酸化寡糖来抑制需要此种治疗的人类或其它温血动物患者的血管平滑肌细胞的增生的用途，尤其是治疗动脉粥样硬化或血管成形术相关的再狭窄。本专利技术还延及至少一种上述的硫酸化寡糖的用途，用来制造对需要此种治疗的人类或其它温血动物患者的血管平滑肌细胞增生有抑制作用的药物，尤其是制造用于治疗动脉粥样硬化或血管成形术相关的再狭窄的药物。此外，本专利技术也提供了一种药学或兽医组合物，用于抑制血管平滑肌细胞增生，尤其是治疗动脉粥样硬化或血管成形术相关的再狭窄，此组合物包括至少一种上述的硫酸化寡糖，同时还包括药学和兽医上可接受的载体或稀释液。按照治疗有效剂量施用活性组分。治疗有效剂量是指此量必须至少部分达到预期效果，或延迟受治疗的特定病情的发作、抑制它的恶化或同时阻止它的发作或恶化。当然，此剂量将由治疗的特定病情、病情严重程度和患者的个体参数包括年龄、身体状况、大小、重量和当前的治疗方法来决定。这些参数为本领域的普通技术人员所共知，可以通过常规的实验来提供。通常优选使用最大剂量，即根据正确的医疗规定确定的最高安全剂量。然而本领域的普通技术人员了解可能因为医学原因、生理原因或实际的其它原因而服用较低剂量或忍受剂量。治疗组合物的配制为本领域的技术人员所共知。适宜的药学或兽医可接受的载体和/或稀释液包括任一和所有的传统溶剂、分散剂、填充物、固体载体、水溶液、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等等。本领域技术人员众所周知，此类介质和药剂可用于药学和兽医的活性物质，并且以举例的形式在美国宾西法尼亚洲Mack出版公司Remington制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第18版中得到描述。有些传统的介质或药剂不能与本专利技术药学和兽医组合物中的活性成分同用，除此之外，均构思了其在本专利技术中的使用。此组合物还可掺入一些补充的活性成分。用剂量单位形式来配制组合物有明显的优点，这可以方便施用和剂量一致性。此处使用的剂量单位形式指物理上分离的单位，它作为单位剂量适合于受治疗的人或动物；每个单位包含预先计算好的一定量的活性成分及所结合的所需的药学或兽医的载体和/或稀释液，以便产生预期的治疗效果。本专利技术中新的剂量单位形式的规格受以下两方面限制，并直接依赖于以下两方面(a)活性成分的独特特性和要达到的特定的治疗效果，和(b)本领域对用于特殊治疗的活性成分化合的固有限制。为了方便患者优选口服方式，但也可选用其它的施用方式。当然，选用的特定方式依赖于受治疗的特定病情和达到治疗效果所需剂量。通常来讲，本专利技术的方法可使用药学上可接受的任何服药方式，即可达到本专利技术活性成分的治疗效果而不造成任何临床上不可接受的负作用的方式。此施用方式包括口、直肠、局部(表皮)、鼻子、经皮肤或非肠胃施用方法(例如，皮下、肌肉或静脉注射)。口服方式包括胶囊、片剂、锭剂等分离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制需要此种治疗的人类或其它温血动物患者的血管平滑肌细胞增生的方法，它包括给患者施用有效剂量的至少一种硫酸化寡糖，其中所述的寡糖具有通式Ⅰ：Ｒ↓［１］－（Ｒ↓［ｘ］）↓［ｎ］－Ｒ↓［２］ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和每个Ｒ ↓［ｘ］代表一个单糖单位，它们可能相同或不同，相邻的单糖单位之间用１→２、１→３、１→４和／或１→６糖苷键连接，ｎ是从１到６的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 1997-9-1 PO88841.一种抑制需要此种治疗的人类或其它温血动物患者的血管平滑肌细胞增生的方法，它包括给患者施用有效剂量的至少一种硫酸化寡糖，其中所述的寡糖具有通式IR1-(Rx)n-R2(I)其中R1、R2和每个Rx代表一个单糖单位，它们可能相同或不同，相邻的单糖单位之间用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接，n是从1到6的整数。2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述寡糖通式I中，n是3或4。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述寡糖通式I中，单糖单位是从甘露糖、阿卓糖、阿洛糖、塔罗糖、半乳糖、艾杜糖和古洛糖中选出的己糖。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的寡糖具有通式IIRx-(Rx)n-Rx(II)其中每个Rx基团是相同的且每个代表一个单糖单位，相邻的单糖单位之间用1→2、1→3、1→4和/或1→6糖苷键连接，n是从1到5的整数。5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述的寡糖通式II中，n是3或4。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中在所述的寡糖通式II中...

【专利技术属性】
技术研发人员：WB科登，DJ弗朗西斯，CR帕里施，
申请(专利权)人：澳大利亚国立大学，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]