治疗疾病的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供包括用于调节免疫响应、用于抑制肿瘤生长和/或用于治疗癌症的组合疗法的方法。具体而言，本发明专利技术提供用于治疗癌症和其它疾病的与免疫治疗剂组合的Notch途径抑制剂。

Combination therapy for treatment of disease

The present invention provides a method of combining a combination therapy for regulating immune responses, for inhibiting tumor growth and / or for the treatment of cancer. In particular, the present invention provides an Notch pathway inhibitor for the combination of immunotherapy agents for the treatment of cancer and other diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗疾病的组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月31日提交的美国临时申请号62/073,634、2015年3月2日提交的美国临时申请号62/127,172、2015年7月14日提交的美国临时申请号62/192,133和2015年10月16日提交的美国临时申请号62/242,567的优先权权益，在此通过援引将其全部内容并入本文。
本专利技术提供包括用于调节免疫响应和治疗癌症及其它疾病的组合疗法的方法。具体而言，本专利技术提供用于治疗癌症的与至少一种另外的免疫治疗剂组合的Notch途径抑制剂，包括DLL4拮抗剂和Notch受体拮抗剂。
技术介绍
癌症是发达国家中死亡的主要原因之一，仅在美国超过一百万的人诊断有癌症，并且每年500,000人死亡。总体而言，据估计超过1/3的人在其一生中会发展某些形式的癌症。存在超过200种不同类型的癌症，其中四种-乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌-占所有新病例的超过一半(Siegel等，2012,CA:CancerJ.Clin.,62:10-29)。信号传导途径将细胞外信号连接到细胞核，导致直接或间接控制细胞生长、分化、存活和死亡的基因的表达。在多种癌症中，信号转导途径失调，并且可能与肿瘤发生和/或发展相关。在人肿瘤发生中涉及的信号传导途径包括，但不限于，Wnt途径、Ras-Raf-MEK-ERK或MAPK途径、PI3K-AKT途径、CDKN2A/CDK4途径、Bcl-2的/TP53途径和Notch途径。Notch途径参与血管发育的多个方面，包括增殖、迁移、平滑肌分化、血管生成和动脉-静脉分化(Iso等，2003,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,23:543)。Notch受体配体DLL4(δ样配体4)是Notch途径的重要成分，并在血管生成中起重要作用。DLL4的杂合损失导致动脉发育和卵黄囊血管化中的严重缺陷，引起胚胎致死(Duarte等，2004,GenesDev.,18:2474-78；Gale等，2004,PNAS,101:15949-54；Krebs等，2004,GenesDev.,18:2469-73)。此外，肿瘤细胞和肿瘤脉管系统经常过表达DLL4，表明DLL4表达是肿瘤血管生成中的重要参与者(Patel等，2005,CancerRes.,65:8690-97；Yan等，2001,Blood,98:3793-99)。因此，阻断DLL4信号传导和/或Notch信号传导已经作为新抗癌疗法开发的有前景途径出现。阻断Notch途径信号传导(例如通过抗-DLL4抗体阻断)，已经显示出通过多种不同的机制减少肿瘤生长(Ridgway等，2006,Nature,444:1083-87；Noguera-Troise等，Nature,444:1032-37；Hoey等，2009,CellStemCell,5:168-77)。例如，已报告DLL4阻断抗体导致内皮细胞增殖和血管的发育，然而，这些血管缺乏功能性管腔。这血管生成障碍效果已报告通过促进非功能性血管的发育而阻断肿瘤生长(Ridgway等，2006,Nature,444:1083-87；Noguera-Troise等，Nature,444:1032-37；Scehnet等，2007,Blood,109:4753-60)。另外，DLL4阻断抗体已经显示通过减少肿瘤细胞增殖和降低癌干细胞频率而抑制肿瘤生长。虽然减少癌干细胞或CSC背后的机制尚不知道，但是推测DLL4是CSC的自体更新所需的，并将这些细胞保持在未分化状态(Hoey等，2009,CellStemCell,5:168-77)。与试图阻断肿瘤血管生成因子的信号传导的治疗途径不同，以抗-人DLL4抗体阻断DLL4信号传导可以导致内皮肥大和非功能性微血管的形成。因此，即使在肿瘤血管生成因子的存在下，通过施用抗-人DLL4抗体阻断DLL4信号传导可以导致血管生成障碍，其抑制肿瘤诱导支持肿瘤生长所需的功能性血管形成的能力。免疫疗法的基础是对免疫系统的操作和/或调节，包括先天免疫响应和适应性免疫响应。免疫疗法的一般目的是通过控制对“外源物质”(例如病原体或肿瘤细胞)的免疫响应来治疗疾病。然而，在一些情况下，免疫疗法用于治疗自体免疫疾病，所述自体免疫疾病可以因针对体内正常存在的蛋白质、分子和/或组织的异常免疫响应而引起。免疫疗法可以包括诱导或增强特异性免疫响应、或者抑制或降低特异性免疫响应。免疫系统是许多细胞类型构成的高度复杂的系统，包括但不限于，T细胞、B-细胞、天然杀手细胞、抗原呈递细胞、树突细胞、单核细胞、粒细胞和巨噬细胞。这些细胞具有用于控制其相互作用和响应的复杂微妙的系统。细胞同时利用激活和抑制机制以及反馈环，以保持检查时的响应且不容许不受控制的免疫响应的负面后果(例如，自体免疫疾病)。通常，免疫响应通过由T细胞受体(TCR)识别抗原发起并且通过刺激性信号和抑制性信号之间的平衡(即，免疫检查点)调节。在正常条件下，需要免疫检查点来保持激活信号和抑制信号之间的平衡，并确保有效免疫响应的发展，同时当免疫系统响应于外源物质或病原体时保护免受自体免疫发展的影响或免受对组织的损伤。重要的免疫检查点受体是CTLA-4，其在T细胞上表达并在调节性T细胞(Treg)上高度表达。CTLA-4被认为充当抑制性分子或免疫响应“制动器”，并主要调节T细胞激活的幅度。CTLA-4抵消了共刺激性受体CD28的活性，CD28与TCR一起作用以激活T细胞。CTLA-4和CD28共享相同的配体或反受体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，并且免疫响应的平衡可能涉及CTLA-4和CD28竞争与配体的结合。另一种重要的免疫检查点受体是在激活后于T细胞上表达的PD-1，在Treg上高度表达，并且在其它激活细胞(包括B细胞和天然杀手(NK)细胞)上表达。与CTLA-4类似，PD-1被认为充当免疫响应的抑制性分子和“制动器”。存在PD-1的两种配体/反受体，即PD-L1(也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称作B7-DC和CD273)(参见,Pardoll,2012,NatureReviewsCancer,12:252-264)。癌症免疫监视的概念是基于这样的理论，即免疫系统能够识别肿瘤细胞，激发免疫响应，并抑制肿瘤的发展和/或进展。然而，显然许多癌细胞已经开发机制来逃避免疫系统，这可以使得肿瘤不受限制的生长。免疫检查点可以由于肿瘤而失调，并且可以被肿瘤操纵以用作耐免疫机制。癌免疫疗法聚焦于可以激活和/或增强免疫系统的试剂的开发，以实现更有效的响应来抑制肿瘤生长和/或杀死肿瘤细胞。本专利技术的目的之一在于提供癌症治疗的改善方法，特别是使用与免疫治疗剂组合的Notch途径抑制剂的方法。
技术实现思路
本专利技术提供治疗诸如癌症等疾病的方法，其中所述方法包括对有需要的受试者施用Notch途径抑制剂(例如DLL4拮抗剂或Notch受体拮抗剂)与第二试剂的组合，其中所述第二试剂是免疫治疗剂。利用至少两种治疗剂的组合疗法经常使用通过不同作用机制起作用、和/或靶向不同途径的试剂，并可能导致加成或协同效应。组合疗法可以允许各个试剂的剂量比单一疗法中使用的剂量低，由此降低毒副作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 US 62/073,634;2015.03.02 US 62/127,172;1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。2.一种抑制受试者中肿瘤生长的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。3.一种抑制调节性T细胞(Treg)的活性的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。4.一种抑制骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的活性的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。5.一种增强对肿瘤的抗原特异性记忆响应的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。6.一种激活或增强对肿瘤的持续免疫响应的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。7.一种诱导抑制肿瘤复发或肿瘤再生长的持续免疫力的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。8.一种增加免疫检查点调节剂的功效的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂与所述免疫检查点调节剂的组合，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂。9.一种降低或预防受试者中的转移的方法，其中，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的Notch途径抑制剂和治疗有效量的第二试剂，其中所述Notch途径抑制剂是δ样配体4(DLL4)拮抗剂或Notch受体拮抗剂，并且其中所述第二试剂是免疫治疗剂。10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是特异性结合人DLL4的胞外域的抗体。11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有TAYYIH(SEQIDNO:1)的重链CDR1、含有YISSYNGATNYNQKFKG(SEQIDNO:3)的重链CDR2和含有RDYDYDVGMDY(SEQIDNO:5)的重链CDR3；以及含有RASESVDNYGISFMK(SEQIDNO:6)的轻链CDR1、含有AASNQGS(SEQIDNO:7)的轻链CDR2和含有QQSKEVPWTFGG(SEQIDNO:8)的轻链CDR3。12.如权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有SEQIDNO:10的重链可变区和含有SEQIDNO:12的轻链可变区。13.如权利要求1～12中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是登西珠单抗。14.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是特异性结合人Notch2和/或Notch3的胞外域的抗体。15.如权利要求1～9和14中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有SSSGMS(SEQIDNO:34)的重链CDR1、含有VIASSGSNTYYADSVKG(SEQIDNO:35)的重链CDR2和含有SIFYTT(SEQIDNO:36)的重链CDR3；以及含有RASQSVRSNYLA(SEQIDNO:37)的轻链CDR1、含有GASSRAT(SEQIDNO:38)的轻链CDR2和含有QQYSNFPI(SEQIDNO:39)的轻链CDR3。16.如权利要求1～9、14和15中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有SEQIDNO:40的重链可变区和含有SEQIDNO:41的轻链可变区。17.如权利要求1～9和14～16中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是他瑞妥单抗。18.如权利要求1～9任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是特异性结合人Notch1的胞外域的抗体。19.如权利要求1～9和18中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有RGYWIE(SEQIDNO:46)的重链CDR1、含有QILPGTGRTNYNEKFKG(SEQIDNO:47)的重链CDR2和含有FDGNYGYYAMDY(SEQIDNO:48)的重链CDR3；以及含有RSSTGAVTTSNYAN(SEQIDNO:49)的轻链CDR1、含有GTNNRAP(SEQIDNO:50)的轻链CDR2和含有ALWYSNHWVFGGGTKL(SEQIDNO:51)的轻链CDR3。20.如权利要求1～9、18和19中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是抗体，所述抗体包含：含有SEQIDNO:52的重链可变区和含有SEQIDNO:53的轻链可变区。21.如权利要求1～9和18～20中任一项所述的方法，其中，所述Notch受体拮抗剂是博尼替妥珠单抗(brontictuzumab)。22.如权利要求10～12、14～16和18～20中任一项所述的方法，其中，所述抗体是单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或包含抗原结合位点的抗体片段。23.如权利要求10～12、14～16、18～20和22中任一项所述的方法，其中，所述抗体是单特异性抗体或双特异性抗体。24.如权利要求101～2、14～16、18～20和22～23中任一项所述的方法，其中，所述抗体是IgG1抗体、IgG2抗体或IgG4抗体。25.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是双特异性抗体，其包含：a)特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和b)特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点，其中所述第一抗原结合位点包含：含有NYWMH(SEQIDNO:20)的重链CDR1、含有DINPSNGRTSYKEKFKR(SEQIDNO:21)的重链CDR2和含有HYDDKYYPLMDY(SEQIDNO:22)的重链CDR3；其中所述第二抗原结合位点包含：含有TAYYIH(SEQIDNO:1)的重链CDR1、含有YISNYNRATNYNQKFKG(SEQIDNO:25)的重链CDR2和含有RDYDYDVGMDY(SEQIDNO:5)的重链CDR3；并且其中所述第一抗原结合位点和第二抗原结合位点都包含：含有RASESVDNYGISFMK(SEQIDNO:6)的轻链CDR1、含有AASNQGS(SEQIDNO:7)的轻链CDR2和含有QQSKEVPWTFGG(SEQIDNO:8)的轻链CDR3。26.如权利要求1～9和25中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是双特异性抗体，其包含：a)SEQIDNO:30的第一重链可变区；b)SEQIDNO:29的第二重链可变区；和c)SEQIDNO:12的第一轻链可变区和第二轻链可变区。27.如权利要求1～9、25和26中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是双特异性抗体，其包含：a)SEQIDNO:32的第一重链；b)SEQIDNO:31的第二重链；和c)SEQIDNO:33的第一轻链和第二轻链。28.如权利要求1～9和25～27中任一项所述的方法，其中，所述DLL4拮抗剂是OMP-305B83。29.如权利要求1～28中任一项所述的方法，其中，所述Notch途径抑制剂增强所述免疫治疗剂的活性。30.如权利要求1～28中任一项所述的方法，其中，所述免疫治疗剂增强所述Notch途径抑制剂的活性。31.如权利要求1～30中任一项所述的方法，其中，所述Notch途径抑制剂和所述免疫治疗剂协同作用。32.如权利要求1～7和9～31中任一项所述的方法，其中，所述免疫治疗剂选自由下述物质组成的组：PD-1活性的调节剂、PD-L1活性的调节剂、PD-L2活性的调节剂、CTLA-4活性的调节剂、CD28活性的调节剂、CD80活性的调节剂、CD86活性的调节剂、4-1BB活性的调节剂、OX40活性的调节剂、KIR活性的调节剂、Tim-3活性的调节剂、LAG3活性的调节剂、CD27活性的调节剂、CD40活性的调节剂、GITR活性的调节剂、TIGIT活性的调节剂、CD20活性的调节剂、CD96活性的调节剂、IDO1活性的调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员和免疫刺激性寡核苷酸。33.如权利要求1～7和9～32中任一项所述的方法，其中，所述免疫治疗剂是免疫检查点调节剂。34.如权利要求8或33所述的方法，其中，所述免疫检查点调节剂是免疫检查点抑制剂。35.如权利要求34所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂是PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、PD-L2拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、KIR拮抗剂、Tim-3拮抗剂、LAG3拮抗剂、TIGIT拮抗剂、CD20拮抗剂、CD96拮抗剂、IDO1拮抗剂或KIR拮抗剂。36.如权利要求35所述的方法，其中，所述PD-1拮抗剂是特异性结合PD-1的抗体。37.如权利要求36所述的方法，其中，结合PD-1的抗体是派姆单抗(KEYTRUDA；MK-3475...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·L·穆雷尔，蒂莫西·查尔斯·霍伊，奥斯丁·L·格尼，J·M·罗达，M·K·斯里瓦斯塔瓦，朴仁京，J·杜邦，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US