【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于提高哺乳动物血浆中活性GLP-I浓度的组合物与方法。本发 明还涉及一种通过提高血浆中活性GLP-I浓度来减轻病症的组合物与方法。
技术介绍
似胰增血糖素肽-1 (GLP-I)是一种在摄取食物后，在下小肠道中L-细胞释出的肠 促胰岛素激素。已显示GLP-I会刺激胰脏β-细胞随葡萄糖的变化分泌胰岛素，并提高胰 脏β-细胞质量。还显示GLP-I可降低胃排空速率，并促进饱足感。然而，GLP-I会被二肽 基肽酶4(DPP4)迅速裂解，使其失去生物活性。因此，认为DPP4抑制剂可用作抗糖尿病剂 或抗肥胖症剂。主要存在于肠与肾的钠-葡萄糖共同转运子(SGLT)是涉及葡萄糖吸收的蛋 白质家族。血浆中葡萄糖在肾小球中过滤，被近曲小管中的SGLT再吸收。因此，抑制 SGLT会使血糖排出进入尿中，导致降低血浆中葡萄糖浓度。事实上，证实通过对糖尿病 动物模型连续皮下投予SLGT抑制剂，根皮苷(phlorizin)，可使其血糖浓度恢复正常，并 且通过长期保持正常血糖浓度，可以改善胰岛素分泌与胰岛素抗性[参见Journal of Clinicallnvestigati...
【技术保护点】
一种治疗或预防糖尿病或糖尿病相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的ＳＧＬＴ抑制剂与ＤＰＰ４抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-1-17 61/021,777一种治疗或预防糖尿病或糖尿病相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的投药量足以降低 该患者的血糖浓度。3.一种预防或治疗与血浆中活性GLP-I浓度有关的疾病的方法，其包括对有此需要的 患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中，该SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的投药量足以提高 该患者的血浆中活性GLP-I浓度。5.一种提高血浆中活性GLP-I浓度的方法，其包括对患者投予治疗有效量的SGLT抑制 剂与DPP4抑制剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中，该糖尿病是第2型糖尿病。7.根据权利要求3所述的方法，其中，该与血浆中活性GLP-I浓度有关的疾病选自糖 尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。8.根据权利要求1或7所述的方法，其中，该糖尿病相关病症选自血糖过高、葡萄糖 耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素抗性、胰脏细胞缺陷、肠内分泌细胞缺陷、糖尿、代 谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性 冠状动脉疾病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周边血管疾病、代谢症候群、血脂过高、动脉 粥样硬化、高血压与肥胖症。9.根据权利要求7所述的方法，其中，该神经退化性病变选自因严重癫痫发作引起的 兴奋毒性脑损伤、阿兹海默氏症、巴金森氏症、亨丁顿氏症、朊病毒相关疾病、运动神经元疾 病、脑创伤、脊柱损伤与周边神经病变。10.一种医药组合物，其包含SGLT抑制剂、DPP4抑制剂与医药上可接受的载体或稀释 剂，其中，该SGLT抑制剂与该DPP4抑制剂的量足以提高患者血浆中活性GLP-I浓度。11.一种预防或治疗糖尿病或其相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗 有效量的根据权利要求10所述的医药组合物。12.一种预防或治疗与血浆中活性GLP-I浓度有关的疾病的方法，其包括对有此需要 的患者投予治疗有效量的根据权利要求10所述的医药组合物。13.一种提高血浆中活性GLP-I浓度的方法，其包括对患者投予治疗有效量的根据权 利要求10所述的医药组合物。14.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(23)的化合物，或其医药上 可接受的盐其中，A环与B环是下列之一 (I)A环是任选地被取代的不饱和杂单环，B环是任选地被取代的不饱和杂单环、任选地被取代的不饱和稠合杂双环或任选地被取代的苯，(2)A环 是任选地被取代的苯，B环是任选地被取代的不饱和杂单环或任选地被取代的不饱和稠合 杂双环，其中Y连接至该稠合杂双环的杂环环，或(3) A环是任选地被取代的不饱和稠合杂 双环，其中糖部分X_(糖)与部分-Υ-Φ环)均在该稠合杂双环的同一杂环环上，B环是任 选地被取代的不饱和杂单环、任选地被取代的不饱和稠合杂双环或任选地被取代的苯； X是碳或氮；及Y是-(CH2)n-(其中η是1或2)。15.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物，或其医药上 可接受的盐 其中，Ra是卤原子或低碳数烷基；C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基卤原子、氰基、低碳数 烷基、卤代_低碳数烷基、低碳数烷氧基、卤代_低碳数烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、 单-或二-低碳数烷基氨基、氨基甲酰基、与单_或二 _低碳数烷基氨基甲酰基；或被1至 3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基卤原子、氰基、低碳数烷基、卤代_低碳 数烷基、低碳数烷氧基、卤代_低碳数烷氧基、单_或二-低碳数烷基氨基、氨基甲酰基、与 单-或二-低碳数烷基氨基甲酰基。16.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(25)的化合物，或其医药上 可接受的盐 其中，R1是卤素或烷基， R2是氢或卤素，及 Ar是下列基团之一 其中，R3与R4独立地为氢、商素、烷基、环烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、烷基硫 基、羟基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、吡啶基、卤代吡啶基、噻吩基、或卤代噻吩基，或R3与R4 及其所连接的碳原子一起形成稠合苯、呋喃或二氢呋喃环。17.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物，或其医药上 可接受的盐(26) 其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟。18.根据权利要求1所述的方法，其中，该DPP4抑制剂是式(29)的化合物，或其医药上 可接受的盐 (29)其中，A表示-CH2-或-S-，R1表示氢原子、低碳数烷基、羟基低碳数烷基或低碳数烷氧 基低碳数烷基，R2表示(1)可被取代的环基，其中该环基部分是(i)单环、双环或三环的烃 基，或(ii)单环、双环或三环的杂环基，或(2)可被取代的氨基。19.根据权利要求1所述的方法，其中，该DPP4抑制剂是式(30)的化合物，或其医药上 可接受的盐 (30)其中，A是-CH2-, R1是H、低碳数烷基、羟基低碳数烷基或低碳数烷氧基低碳数烷基，R2 是可被取代的哌嗪基。20.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是舍格列净、利莫列净或达普列净，该DPP4抑制剂是西他列汀、维他列汀、赛格列汀或艾乐列汀。21.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(23)的化合物，或其医药上 可接受的盐 (23)其中，A环与B环是下列之一 (I)A环是任选地被取代的不饱和杂单环，B环是任选地 被取代的不饱和杂单环、任选地被取代的不饱和稠合杂双环或任选地被取代的苯，(2)Α环 是任选地被取代的苯，B环是任选地被取代的不饱和杂单环或任选地被取代的不饱和稠合 杂双环，其中Y连接至该稠合杂双环的杂环环，或(3) A环是任选地被取代的不饱和稠合杂 双环，其中糖部分Χ_(糖)与部分-Υ-Φ环)均在该稠合杂双环的同一杂环环上，B环是任 选地被取代的不饱和杂单环、任选地被取代的不饱和稠合杂双环或任选地被取代的苯；X是碳或氮；及Y是-(CH2)η-(其中η是1或2)；及该DPP4抑制剂是式(28)的化合物或其医药上可接受的盐，或式(31)的化合物或其医 药上可接受的盐，或西他列汀或其医药上可接受的盐 (28)其中，A表示-CH2-或-S-，R1表示氢原子、低碳数烷基、羟基低碳数烷基或低碳数烷氧 基低碳数烷基，R2表示(1)可被取代的环基，其中该环基部分是(i)单环、双环或三环的烃 基，或(ii)单环、双环或三环的杂环基，或(2)可被取代的氨基； (31)其中X是-NR1R2,其中R1与R2可相同或不同，且各自独立地为环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基，或可彼此键合形成任选地包含1或2个氮原子或氧原子的杂环，该杂环任选 地与任选地具有取代基的芳香环缩合，且该杂环任选地是螺环，X是-NR3COR4,其中R3与R4相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基，X是-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7,其中R5、R6与R7相同或不同，且各自独立地为氢原 子、焼基、 酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6与R7可彼 此键合形成任选地包含1或2个氮原子或氧原子的杂环，该杂环任选地与任选地具有取代 基的芳香环缩合，X是-NR8SO2R9,其中R8与R9相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或X是-ORki或-0C0R11，其中Rki与R11各自是氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Y 是 CH2, CH-0H、S、S = 0 或 SO2, Z是氢原子或氰基，且上述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷 基与杂环分别任选地具有取代基。22.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物，或其医药上 可接受的盐或其前药其中，Ra是卤原子或低碳数烷基；C环是被1至3个选自由以下组成的组中的取代基取代的苯基卤原子、氰基、低碳数 烷基、卤代_低碳数烷基、低碳数烷氧基、卤代_低碳数烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基氧基、 单-或二-低碳数烷基氨基、氨基甲酰基、与单_或二 _低碳数烷基氨基甲酰基；或被1至 3个选自由以下组成的组中的取代基取代的杂环基卤原子、氰基、低碳数烷基、卤代_低碳 数烷基、低碳数烷氧基、卤代_低碳数烷氧基、单_或二-低碳数烷基氨基、氨基甲酰基、与 单-或二-低碳数烷基氨基甲酰基；及该DPP4抑制剂是式(29)的化合物或其医药上可接受的盐，或式(31)的化合物或其医 药上可接受的盐，或西他列汀或其医药上可接受的盐其中，A表示-CH2-或-S-，R1表示氢原子、低碳数烷基、羟基低碳数烷基或低碳数烷氧 基低碳数烷基，R2表示(1)可被取代的环基，其中所述环基部分是(i)单环、双环或三环的 烃基，或(ii)单环、双环或三环的杂环基，或(2)可被取代的氨基； 其中X是-NR1R2,其中R1与R2可相同或不同，且各自独立地为环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基，或可彼此键合形成任选地包含1或2个氮原子或氧原子的杂环，该杂环任选 地与任选地具有取代基的芳香环缩合，且该杂环任选地是螺环，X是-NR3COR4,其中R3与R4相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基，X是-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7,其中R5、R6与R7相同或不同，且各自独立地为氢原 子、焼基、 酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6与R7可彼 此键合形成任选地包含1或2个氮原子或氧原子的杂环，该杂环任选地与任选地具有取代 基的芳香环缩合，X是-NR8SO2R9,其中R8与R9相同或不同，且各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或X是-ORki或-0C0R11，其中Rki与R11各自是氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Y 是 CH2, CH-0H、S、S = 0 或 SO2, Z是氢原子或氰基，且上述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷 基与杂环分别任选地具有取代基。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述S GLT抑制剂是式(26)的化合物，或其医药 上可接受的盐 其中，R1是氟或氯，R2是氢或氟；及该DPP4抑制剂是式(29)的化合物或其医药上可接受的盐，或式(31)的化合物或其医 药上可接受的盐；或西他列汀或其医药上可接受的盐 其中，A表示-CH2-或-S-，R1表示氢原子、低碳数烷基、羟基低碳数烷基或低碳数烷氧 基低碳数烷基，R2表示(1)可被取代的环基，其中所述环基部分是(i)单环、双环或三环的 烃基，或(ii)单环、双环或三环的杂...
【专利技术属性】
技术研发人员：植田喜一郎，荒川健司，松下泰明，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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