包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及组合疗法，其包括DPP4抑制剂与SGLT抑制剂。本发明专利技术的组合导致增加血浆中活性GLP-1浓度，并且该组合对于病症如糖尿病和与糖尿病相关疾病的预防或治疗是有用的。

【技术实现步骤摘要】
包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法本申请是申请日为2009年I月16日、申请号为200980102300.8、专利技术名称为“包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种用于提高哺乳动物血浆中活性GLP-1浓度的组合物与方法。本专利技术还涉及一种通过提高血浆中活性GLP-1浓度来减轻病症的组合物与方法。
技术介绍
似胰增血糖素肽-1 (GLP-1)是一种在摄取食物后，在下小肠道中L-细胞释出的肠促胰岛素激素。已显示GLP-1会刺激胰脏β-细胞随葡萄糖的变化分泌胰岛素，并提高胰脏β-细胞质量。还显示GLP-1可降低胃排空速率，并促进饱足感。然而，GLP-1会被二肽基肽酶4ΦΡΡ4)迅速裂解，使其失去生物活性。因此，认为DPP4抑制剂可用作抗糖尿病剂或抗肥胖症剂。主要存在于肠与肾的钠-葡萄糖共同转运子(SGLT)是涉及葡萄糖吸收的蛋白质家族。血浆中葡萄糖在肾小球中过滤，被近曲小管中的SGLT再吸收。因此，抑制SGLT会使血糖排出进入尿中，导致降低血浆中葡萄糖浓度。事实上，证实通过对糖尿病动物模型连续皮下投予SLGT抑制剂，根皮苷(phlorizin)，可使其血糖浓度恢复正常，并且通过长期保持正常血糖浓度，可以改善胰岛素分泌与胰岛素抗性[参见Journal of Clinical Investigation, vol.79, p.1510 (1987);如上述文献，vol.80, p.1037(1987);如上述文献，vol.87, p.561(1991)]。此外，通过采用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病动物模型中，可以改善动物模型的胰岛素分泌反应与胰岛素敏感`性，而不会对肾脏产生任何不良影响或造成血中电解质浓度失衡，结果，可以预防糖尿病性肾病变与糖尿病性神经病变发作及发展[参见Journal ofMedicinal Chemistry, vol.42, p.5311(1999) ；British Journal of Pharmacology, vol.132, p.578(2001)]。依据上述观点，期望SGLT抑制剂通过降低糖尿病患者的血糖浓度来改善胰岛素分泌与胰岛素抗性，并预防糖尿病与糖尿病并发症发作及发展。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人已发现，将SGLT抑制剂与DPP4抑制剂组合投药时，在提高患者血浆中活性GLP-1浓度方面，比单独投予SGLT抑制剂或DPP4抑制剂时，更具有令人意外的协同效应。因此，一方面，本专利技术涉及组合SGLT抑制剂与DPP4抑制剂，使该组合在提高患者血浆中活性GLP-1浓度方面，比单独的SGLT抑制剂或DPP4抑制剂具有更佳效果。在另一方面中，本专利技术涉及SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合用于预防或治疗某些与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病的用途。在另一方面中，本专利技术涉及一种包含SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的医药组合物，该医药组合物用于预防或治疗某些与血浆中活性GLP-1浓度相关的疾病。在另一方面中，本专利技术涉及一种预防或治疗某些与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的包含SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的医药组合物。在另一方面中，本专利技术涉及一种SGLT抑制剂与DPP4抑制剂用于制造药剂的用途，该药剂用于预防或治疗某些与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病。在另一方面中，本专利技术涉及一种产品，其包含SGLT抑制剂与DPP4抑制剂作为组合制剂，供同时、分开或连续投药，以用于预防或治疗与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病。【具体实施方式】本文所采用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(也称为第I型糖尿病)与非胰岛素依赖型糖尿病(也称为第2型糖尿病)两者。术语“与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病”包括糖尿病、糖尿病相关病症、肥胖症、心肌梗塞、中风、学习力受损、记忆力受损与神经退化性病变。术语“糖尿病相关病症”包括血糖过高、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素抗性、胰脏β -细胞缺陷、肠内分泌细胞缺陷、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性冠状动脉疾病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周边血管疾病、代谢症候群、血 脂过高、动脉粥样硬化、中风、高血压与肥胖症。术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟与碘，优选氯与氟。术语“烷基”意指具有I至12个碳原子的直链或支化饱和单价烃链，除非另有说明。优选具有I至6个碳原子的直链或支化链烷基，更优选具有I至4个碳原子的直链或支化链烷基。烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戍基、己基、异己基、庚基、4，4- 二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基及其各种支化链异构体。此外，若需要时，该烷基可任选地、独立地被I至4个如下列出的取代基取代。术语“亚烷基”意指具有I至12个碳原子的直链或支化二价饱和烃链，除非另有说明。优选具有I至6个碳原子的直链或支化链亚烷基，更优选具有I至4个碳原子的直链或支化链亚烷基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基与三亚甲基。若需要时，与上述“烷基”类似，亚烷基可任选地被取代。当亚烷基连接在苯环的两个不同碳原子上时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5、6或7元碳环，且可任选地被一个或多个如下定义的取代基取代。术语“烯基”意指具有2至12个碳原子及具有至少一个双键的直链或支化单价烃链，除非另有说明。优选烯基是具有2至6个碳原子的直链或支化链烯基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支化链烯基。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3- 丁烯基、2- 丁烯基、4_戍烯基、3_戍烯基、2_己烯基、3_己烯基、2_庚烯基、3_庚烯基、4_庚烯基、3-羊稀基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-1^一碳烯基、4-十二碳烯基，与4，8，12-十四碳三烯基。若需要时，烯基可任选地、独立地被I至4个如下提及的取代基取代。术语“亚烯基”意指具有2至12个碳原子且具有至少一个双键的直链或支化二价烃链，除非另有说明。优选具有2至6个碳原子的直链或支化链亚烯基，且更优选具有2至4个碳原子的直链或支化链亚烯基。亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁二烯基。 若需要时，亚烯基可任选地被I至4个如下提及的取代基取代。当亚烯基连接在苯环的2个不同碳原子上时，其与所连接的碳原子一起形成稠合的5、6或7元碳环(例如:稠合苯环)，且可任选地被一个或多个如下定义的取代基取代。术语“炔基”意指具有至少一个叁键的直链或支化单价烃链，除非另有说明。优选的炔基是具有2至6个碳原子的直链或支化链炔基，更优选具有2至4个碳原子的直链或支化链炔基。〃炔基〃的实例包括2-丙炔基、3- 丁炔基、2- 丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、 2_己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、 3-十一碳炔基与4-十二碳炔基。若需要时，炔基可任选地、独立地被I至4个如下提及的取代基取代。术语“环烷基”意指具有3至12个碳原子的单环或双环单价饱和烃环，除非另有说明，且更优选具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。环烷基实例包括单环与双环烷基，如: 环丙基、环丁基、环戊基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防糖尿病或糖尿病相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。

【技术特征摘要】
2008.01.17 US 61/021,7771.一种治疗或预防糖尿病或糖尿病相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的投药量足以降低该患者的血糖浓度。3.一种预防或治疗与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中，该SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的投药量足以提高该患者的血浆中活性GLP-1浓度。5.一种提高血浆中活性GLP-1浓度的方法，其包括对患者投予治疗有效量的SGLT抑制剂与DPP4抑制剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中，该糖尿病是第2型糖尿病。7.根据权利要求3所述的方法，其中，该与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病选自:糖尿病、糖尿病相关病症、心肌梗塞、学习力受损、记忆力受损、中风与神经退化性病变。8.根据权利要求1或7所述的方法，其中，该糖尿病相关病症选自:血糖过高、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、胰岛素抗性、胰脏β_细胞缺陷、肠内分泌细胞缺陷、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性冠状动脉疾病、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性周边血管疾病、代谢症候群、血脂过高、动脉粥样硬化、高血压与肥胖症。9.根据权利要求7所述的方法，其中，该神经退化性病变选自因严重癫痫发作引起的兴奋毒性脑损伤、阿兹海默氏症、巴金森氏症、亨丁顿氏症、朊病毒相关疾病、运动神经元疾病、脑创伤、脊柱损伤与周边神经病变。10.一种医药组合物，其包含SGLT抑制剂、DPP4抑制剂与医药上可接受的载体或稀释剂，其中，该SGLT抑制剂与该DPP4抑制剂的量足以提高患者血浆中活性GLP-1浓度。11.一种预防或治疗糖尿病或其相关病症的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的根据权利要求10所述的医药组合物。12.—种预防或治疗与血浆中活性GLP-1浓度有关的疾病的方法，其包括对有此需要的患者投予治疗有效量的根据权利要求10所述的医药组合物。13.一种提高血浆中活性GLP-1浓度的方法，其包括对患者投予治疗有效量的根据权利要求10所述的医药组合物。14.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(23)的化合物，或其医药上可接受的盐: 15.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(24)的化合物，或其医药上可接受的盐: 16.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(25)的化合物，或其医药上可接受的盐: 17.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是式(26)的化合物，或其医药上可接受的盐: 18.根据权利要求1所述的方法，其中，该DPP4抑制剂是式(29)的化合物，或其医药上可接受的盐: 19.根据权利要求1所述的方法，其中，该DPP4抑制剂是式(30)的化合物，或其医药上可接受的盐: 20.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT抑制剂是舍格列净、利莫列净或达普列净，该DPP4抑制剂是西他列汀、维他列汀、赛格列汀或艾乐列汀。21.根据权利要求1所述的方法，其中，该SGLT...

【专利技术属性】
技术研发人员：植田喜一郎，荒川健司，松下泰明，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：