本发明专利技术涉及用于治疗和预防肥胖及肥胖－相关病症的组合物，所述组合物含有ＰＹＹ、ＰＹＹ３６或ＰＹＹ激动剂和抗肥胖剂。本发明专利技术还涉及通过施用本发明专利技术的组合物来治疗和预防需要治疗和预防肥胖及肥胖－相关病症的受试者的肥胖及肥胖－相关病症的方法。本发明专利技术还提供可用于实施这些方法的药物组合物、药物和试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
肥胖，可被定义为超出理想体重20％的体重，在西方社会是一个主要的健康关注点。据估计，美国大约有九千七百万成年人超重或者肥胖。肥胖是正能量平衡的结果，其原因是热量摄入与能量消耗的比率上升。调节食物摄入与体重平衡的分子因素尚未得到完全了解。尽管导致肥胖的遗传和/或环境因素被了解得很少，但是仍然有几个遗传因素已经被鉴定出来。流行病学研究已经表明，逐渐提高的超重和肥胖程度是生命期望缩短的重要预示。肥胖单独或与其它疾病一起导致许多健康问题或者使健康问题恶化。与肥胖相关的医疗问题可以是严重的和危及生命的，它包括高血压；2型糖尿病；血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；比如阻塞性睡眠呼吸暂停这样的呼吸系并发症；胆石病；胆石；动脉硬化；心脏病；心脏节律异常和心律不齐(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖还与早产儿死亡以及中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率及发病率的显著提高有关。常常通过鼓励患者通过减少食物摄入或者提高他们的运动水平并由此提高他们的能量输出从而减少体重来治疗肥胖。体重持续减少5％至10％已经显示出会改善比如糖尿病和高血压这样的与肥胖有关的共病(co-morbidities)，且能导致比如骨关节炎、睡眠性呼吸暂停和肺和心功能障碍这样的肥胖-相关状况的改善。目前在治疗肥胖的单一疗法中使用的体重减轻药物具有有限的效力和显著的副作用。对体重减轻药物奥利司他(Davidson，M.H.等人(1999)，JAMA 281235-42)、右旋氟苯丙胺(Guy Grand，B.等人(1989)，Lancet 21142-5)、西布茶明(sibutramine)(Bray，G.A.等人(1999)，Obes.Res.&189-98)和苯丁胺(Douglas，A.等人(1983)，Int.J.Obes.7591-5)的研究已经证实，药物与安慰剂相比使体重有限减少约5％-10％。尤其是，西布茶明和奥利司他在六个月或一年时间段内都使体重减轻小于10％。临床前研究也已发现，大多数比如西布茶明、氟苯丙胺、NPY5拮抗剂、CB-1反激动剂和Mc4r激动剂这样的试剂最初可有效抑制食物摄入和减轻体重。然而，在超过十天的慢性治疗时间段这些试剂的功效降低，与对照相比产生的体重减轻不超过10％。肥胖人的质量很容易超过150kg，且由此需要减掉超过其体重的50％以恢复到正常的体重。对于这些患者，单一试剂可能具有最小的治疗效用。这些药物和抗肥胖剂的副作用进一步限制了它们的用途。右旋氟苯丙胺由于可疑的心瓣病而被撤出市场；奥利司他受胃肠副作用的限制；托吡酯的用途受到中枢神经系统效应的限制；以及，西布茶明的用途受其心血管副作用的限制，这些副作用已导致死亡报道和该药物撤出意大利市场的报道。尽管单种试剂对于治疗特定患者的肥胖可能是有效的，但是由于肥胖在病因学上的多基因特性，可以预见没有一种单一试剂能够对绝大多数肥胖患者都有效。目前的治疗并未显示在六个月至一年后在体重减轻上的持续进步。以同时进行的独立途径为靶的组合疗法在实现更加持续的体重减轻上更有可能有效。另外，组合疗法更有可能实现所需的医疗益处，而无需在初级护理(primary care)中单独开处各试剂药方时所涉及的反复试验(trial and error)。包含苯丁胺作为其成分之一的可商业获得的组合疗法已经导致了混合结果。将苯丁胺与氟苯丙胺(Pondimin)或右旋氟苯丙胺(Redux)作为组合疗法(已知为fenphen)开处方，基于指出这些药物导致对心脏二尖瓣的损害和肺动脉高压的研究，该疗法在1997年被撤出了市场。另外，氟苯丙胺和phentamine(苯丁胺)均通过相同的机制起作用，也即5-羟色胺和去甲肾上腺素途径。由于目前可获得的用于单一和组合疗法的抗肥胖药物的副作用和有限功效，因而需要一种功效增强、功效持续且不良副作用更少的组合体重减轻治疗。本专利技术通过提供含有PYY(SEQ ID NO1，图7)、PYY3-36(SEQ ID NO2，图8)或PYY激动剂和可用于治疗和预防肥胖及肥胖-相关病症的第二种抗-肥胖剂的组合疗法来解决这一问题。已发现，PYY3-36与抗-肥胖剂的组合在肥胖治疗中比用PYY3-36或该抗-肥胖剂单独治疗更有利，所述抗-肥胖剂可降低食欲或食物摄入、提高代谢率或抑制营养物吸收。根据这些组合物中的PYY、PYY3-36或PYY激动剂以及第二种抗-肥胖剂的作用模式，本专利技术的组合物比目前可获得的单一和组合疗法更为有效。另外，用本专利技术的组合物进行的治疗允许使用最大有效剂量无显著副作用的PYY3-36和亚临床剂量具有已知副作用的第二种抗-肥胖剂，由此产生比目前的单一疗法副作用更小的有效治疗。本专利技术的一个目的是鉴定含有PYY、PYY3-36或PYY激动剂和可用于治疗肥胖和肥胖-相关疾病的抗-肥胖剂的组合物。本专利技术的另一目的是鉴定治疗肥胖的方法。本专利技术的又一目的是鉴定预防肥胖的方法。本专利技术的再一目的是提供含有PYY、PYY3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的药物组合物。提供生产可用于治疗肥胖的药物的方法也是本专利技术的另一目的。专利技术概述本专利技术提供含有PYY、PYY3-36或PYY激动剂以及可用于治疗或预防肥胖及肥胖-相关病症的抗-肥胖剂的组合物。本专利技术还涉及含有PYY、PYY3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的组合物，所述第二种抗-肥胖剂选自5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；CB-1拮抗剂/反激动剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；MC4R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白(leptin)；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质(opioid)拮抗剂；食欲肽(orexin)拮抗剂；BRS3激动剂；11βHSD-1抑制剂，CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；DP-IV抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；GLP-1激动剂；ACC1抑制剂；双重ACC1和2抑制剂；硬脂酰CoA变性酶抑制剂；GLP-1；GLP-1类似物；神经调节肽(neuromedin)U，神经调节肽U受体激动剂；泌酸调节肽(oxyntomodulin)；泌酸调节肽类似物；多巴胺/5-羟色胺双重再摄取抑制剂；5-羟色胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂；多巴胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂；5HT/多巴胺/去甲肾上腺素三重再摄取抑制剂；安非拉酮(二乙胺苯酮)，阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开(axokine)；苄非他明；丁氨苯丙酮(bupropion)；氯苯丁胺(chlorp本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其含有：（ａ）ＰＹＹ、ＰＹＹ↓［３－３６］或ＰＹＹ激动剂，或其药学可接受盐或酯；和（ｂ）抗－肥胖剂，其选自：（１）５ＨＴ转运蛋白抑制剂；（２）ＮＥ转运蛋白抑制剂；（３）ｇｈｒｅｌｉｎ拮抗剂；（４）Ｈ３拮抗剂／反激动剂；（５）ＭＣＨ１Ｒ拮抗剂；（６）ＭＣＨ２Ｒ激动剂／拮抗剂；（７）ＭＣ３Ｒ激动剂；（８）ＮＰＹ１拮抗剂；（９）ＮＰＹ４激动剂；（１０）ＮＰＹ５拮抗剂；（１１）苗条蛋白；（１２）苗条蛋白激动剂／调节剂；（１３）苗条蛋白衍生物；（１４）阿片样物质拮抗剂；（１５）食欲肽拮抗剂；（１６）ＢＲＳ３激动剂；（１７）１１βＨＳＤ－１抑制剂；（１８）ＣＣＫ－Ａ激动剂；（１９）ＣＮＴＦ；（２０）ＣＮＴＦ激动剂／调节剂；（２１）ＣＮＴＦ衍生物；（２２）Ｃｏｘ－２抑制剂；（２３）ＧＨＳ激动剂；（２４）５ＨＴ２Ｃ激动剂；（２５）５ＨＴ６拮抗剂；（２６）单胺再摄取抑制剂；（２７）ＵＣＰ－１、２和３激活剂；（２８）β３激动剂；（２９）甲状腺激素β激动剂；（３０）ＰＤＥ抑制剂； （３１）ＦＡＳ抑制剂；（３２）ＤＧＡＴ１抑制剂；（３３）ＤＧＡＴ２抑制剂；（３４）ＡＣＣ２抑制剂；（３５）糖皮质激素拮抗剂；（３６）酰基－雌激素；（３７）脂肪酶抑制剂；（３８）脂肪酸转运蛋白抑制剂；（３９）双羧酸盐转运蛋白抑制剂；（４０）葡萄糖转运蛋白抑制剂；和（４１）５－羟色胺再摄取抑制剂；及其药学可接受盐和酯。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿马特鲁达，P达鲁沃拉，NE埃伦杜，DJ麦奈尔，DE莫勒，S钱，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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