喷射液、喷射设备、喷射盒以及从液体制备液滴的方法技术

本发明专利技术提供了喷射液，所述的喷射液即使在含有至少一种蛋白质和肽的情况下也可以通过使用热能的喷墨方法稳定地喷射，并且提供了排出含有至少一种蛋白质和肽的液体的方法和设备，所述的方法和设备使用喷射液。将至少一种具有胍基的化合物加入到至少一种蛋白质和肽的含水溶液中以促使其适合通过使用热能的喷射方法的喷射事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合从含有至少一种蛋白质和肽的液体制备液滴的液体组合物和产生这种液滴的方法，以及使用这种制备液滴的方法的喷射设备。
技术介绍
目前，已经进行了许多尝试来利用蛋白质溶液来制备液滴。例如，对于药物递送方法，已经考虑将液滴应用于穿透粘膜施用，因为例如有以下优势在制备生物芯片和生物传感器时可能仅需要小量的蛋白质并且可容易地整合所述蛋白质。此外，已经注意到使用蛋白质的细微液滴来控制蛋白质的结晶以及筛选生理活性物质的方法(参见例如日本专利申请公开No.2002-355025，Allain LR等，″Fresenius J.Anal.Chem″，vol.371，p.146-150，2001，and Howard EI and CachauRE，″Biot echniques″，vol.33，p.1302-1306，2002)。近年来，已经能够通过一些技术进行蛋白质，特别是有用的蛋白质例如酶和具有生理活性的那些蛋白质的大量生产(例如基因重组技术)。因此，将蛋白质制成液滴的方法在研究、利用和新型蛋白质药物应用领域中可以成为有效的手段。更具体地讲，对通过微滴提供给患者许多药剂的方法存在着不断增加的显著需要。特别是，微滴对从肺部施用蛋白质、肽和其它生物材料已经变得很重要。换而言之，因为肺具有肺泡，肺泡自身具有50-140m2的广大的表面积，并且作为吸收屏障的上皮只有0.1μm，同时肺的酶活性比胃肠道的要小，所以肺已经取代注射成为倍受关注的基于大分子肽的药物(例如胰岛素)的给药途径。一般而言，已知肺中药物微滴的沉积主要取决于它的质量气体动力学中位数直径(mass median aerodynamic diameter)。特别是，微滴递送至肺深部的肺泡中必需开发稳定的药物制剂和施用形式，所述的制剂可以以高度可重复的窄的微滴的粒度分布(1-5μm)给药。作为制备具有窄的粒度分布的均匀微滴的方法，从用于喷墨打印的那些设备转化而来的合适的液滴产生设备用于产生极其细微液滴的用途已经在本领域有报道(参见，例如美国专利No.5894841和日本专利公开No.2002-248171)。在此，涉及的特殊喷墨打印方法涉及引导将要喷射的液体进入小室中，在该处所述的液体受到喷射压力，因而使得液滴能从喷口喷出。排出方法可以是本领域已知的那些方法任意之一，例如借助热换能器(例如薄膜电阻)通过在小室上形成的喷口产生喷射液滴的气泡的方法(即热喷墨方法)和借助压电换能器直接从在小室上形成的喷口喷射液的方法(压电喷墨方法)。将所述的小室和喷口整合进打印头部元件中并然后将该元件连接至液体供给源和控制液滴喷射的控制器上。为了让肺能吸收药物，应该控制药物的剂量。因而，通过能调节其喷射量的喷墨方法从液体制备液滴是十分优选的配置。然而在另一方面，应该确保溶液的喷射在这种情况下进行。然而，当仅控制蛋白质溶液的表面张力和粘滞系数时蛋白质溶液的喷射是不稳定的。因此，常常遇到难以定量喷射的问题。与用喷墨方法产生蛋白质和肽的液滴的方法相关的问题是由于这样一个事实蛋白质的四级结构是脆弱的。因而，当蛋白质的构型受到破坏时可能发生蛋白质的积聚或降解。当用喷墨方法进行制备液滴的操作时，由于物理应力(例如压力或剪切应力)或由于微滴特有的高的表面能量(如果采用所述的热喷射方法，除了前面的应力还进一步施加了热)，许多蛋白质的结构可能会变得不稳定。特别是，在所述的喷射方法的情形中，那些物理作用比由常规搅动或热处理(例如在热喷墨方法的情形中，瞬时施加约300℃和90atm)施加的剪切力和热能要大很多。此外，同时激发了数种物理应力，这样与通常处理蛋白质的情形比较，蛋白质的稳定性可能会大量降低。因此，当采用所述的喷墨技术时稳定蛋白质的常规技术可能是不够的。如果出现这种问题时，蛋白质在制备液滴时聚集并因而阻塞喷嘴，因而使得难喷射液滴。而且，适于吸入肺的直径为1-5μm的液滴比用于目前商业提供的任何打印机的直径为约16μm的那些液滴要小很多。因此，在所述的液滴上比在用于打印机的液滴可能有更大的表面能量或剪切应力。因此，更难喷射适合吸入肺中的微滴。考虑到如上描述的液滴的直径，将能具有高密度化的喷嘴和低的生产成本的热喷墨方法优选用作排出蛋白质溶液的方法。在国际公开No.WO 02/094342中，公开了用于调节表面张力的化合物和给液体组合物加入致湿剂用于液滴的肺部吸入的方法，所述液滴用热喷墨方法制备。在此，为了通过溶液的表面张力、粘度或增湿作用来增加作为液滴的溶液中的蛋白质的稳定性，加入了表面活性剂或水溶性聚合物如聚乙二醇。然而，没有描述排出的稳定性，并且当蛋白质或肽的浓度增加时表面活性剂或水溶性聚合物的加入也没有发挥足够的效果。因此，添加剂本身常常阻断排放的稳定性。而且，已经知道根本没有效果的表面活性剂比起那些有效的表面活性剂要多得多。此外，稳定性不仅由表面张力和粘度所限定。因此，公开于所述文献中的方法不是用于喷射稳定的常规方法。因此，对于实际用途，用于喷射目的的能以稳定的方式排出蛋白质或肽的任何液体是必要的。而且，日本专利特开No.2003-154655和日本专利No.03610231各自公开了制备蛋白质芯片等的方法作为利用蛋白质或肽的方法，其中所述的蛋白质或肽通过热喷墨方法喷射。然而，对蛋白质或肽的稳定喷射没有实质的描述。正如上描述，所述的喷墨方法在本领域已知为在将液体样品形成精细液滴后而排出液体样品的方法的其中一种。所述的喷墨方法具有这样一种特有性能即显示出对作为液滴提供的要喷射液的量的高度控制，即使是所述的量十分小。基于所述喷墨方法的排出微滴的方法包括使用压电元件等的振动方法和使用微加热器元件的热喷墨方法。在使用压电元件等的振动方法的情形中，减小要使用的压电元件的大小受到限制并且每单位面积形成的喷孔的数目也受到限制。此外，生产成本随每单位面积喷孔的数目增加而增加。相较而言，在所述的热喷墨方法的情形中，微加热元件的大小可以相对容易地减小，并且每单位面积形成的喷孔的数目也可以比使用压电元件等的振动方法的要大，而由此产生的生产成本也可以显著减少。当应用所述的热喷墨方法时，为了控制要从各个喷孔喷射的液体微滴的合适的气溶胶的状态和液体的量，需要调整要喷射液的物理特性。换而言之，应该设计液体的构成，包括溶剂的类型和成分以及溶质的浓度、包含于要喷射的液体样品中的溶剂和溶质，以便经调整而获得理想体积的微滴。而且，已经开发了基于热喷墨方法原理的用于排出液滴的多种装置。具体而言，对于安装在打印机上的常规喷墨头，要喷射的各液滴的量在数皮升的量级内。同时已经开发了使得液滴能形成为具有极小大小的、数皮升以下或飞升量级的液滴的喷射装置的技术和喷射方法。例如，当提供大小为数微米的体细胞作为要用药物包被的靶标时，设想可能需要使用极精细的液滴作为要喷射的单独液滴。对于稳定蛋白质的方法，已经知道了涉及加入任何一种水溶性聚合物的方法，所述的聚合物例如是表面活性剂、甘油、多种碳水化合物和聚乙二醇以及血清白蛋白。而且，已经知道了数种长期保存蛋白质制剂的方法(日本专利No.03618633、国际公开No.WO 02/017957和PCT申请2003-510368翻译版本的国际出版号)，其中将氨基酸加入至促红细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过施加热能喷射的喷射液，所述的喷射液包括：　　　　至少一种选自蛋白质和肽；　　　　具有胍基的化合物；和　　　　液体介质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：政田阳平，杉田贤，金子秀树，宫崎健，
申请(专利权)人：佳能株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]