以呈现以下氨基酸序列为特征的化合物： Ｘａａ－Ｒ１－Ｓｅｒ－Ｒ２－Ｒ３－Ｒ４－Ｃｙｓ－Ｇｌｘ－Ｇｌｙ－Ｒ５－Ｓｅｒ－Ｒ６－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１） 其中： Ｘａａ通常是焦谷氨酸， Ｒ１＝Ｐｈｅ或Ｔｒｐ或Ｔｙｒ或Ｌｅｕ或Ｔｈｒ， Ｒ２＝Ｐｒｏ或Ａｒｇ， Ｒ３＝Ｇｌｘ或Ａｓｘ或Ｇｌｙ， Ｒ４＝Ａｓｎ或Ｇｌｎ或Ｌｅｕ， Ｒ５＝Ｇｌｘ或Ａｓｘ，以及 Ｒ６＝Ｇｌｘ或Ｌｙｓ， 它们的盐、溶剂化物或类似化合物，除了当化合物是十四肽，其中Ｒ１＝Ｐｈｅ，Ｒ２＝Ｐｒｏ，Ｒ３＝Ｇｌｕ，Ｒ４＝Ａｓｎ，Ｒ５＝Ｇｌｕ和Ｒ６＝Ｇｌｎ时，第７位和第１４位的半胱氨酸残基由分子内二硫桥连接（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及引起痛觉丧失或在哺乳动物内作用于阿片样物质受体的化合物。更具体而言，本专利技术涉及来自Crotalus durissusterrificus蛇毒并且具有止痛作用的肽的类似化合物、它们的用途、药物组合物以及制备和纯化方法。
技术介绍
根据来自Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor(SBED，2004 http://www.dor.org.br/dor_impactos.asp)的资料，至少有30％的个体在其一生中的某些时刻会受到疼痛的侵袭，而且这些个体中有10％至40％的人疼痛持续一天以上。疼痛是病痛、丧失工作能力的主要原因，并且它引起了严重的社会心理学和经济学后果。这些个体中大约有40％的人有许多天不能工作。尽管没有有关巴西人口中疼痛病症影响的官方统计，但它们的出现在近些年确实存在上升的趋势。此外，世界范围内慢性疼痛的发生率在人口的7％至40％之间浮动。结果，遭受慢性疼痛折磨的那些人群中有50％至60％的个体变得部分或完全、暂时或永久性的丧失劳动能力，显著影响了生活质量。有关在人类中观察到蛇毒的治疗效用可以回溯到20世纪初(Brasil，V.Biol.Med.So Paulo，17-21，1934，Brazil，V.An.Paul.Med.Cir.，60398-408，1950；Klobusitzky D.Anais doInstituto Pinheiros，13-23，1938)，而且文献介绍了利用这些蛇毒作为治疗剂的重要综述。这些综述描述了，例如，利用Crotalusadamanteus的蛇毒治疗癫痫症以及利用来自Agkistrodonpiscivorus，Vipera ruselli和Notechis scutatus的蛇毒作为止血剂(Klobusitzky，D.Anais do Instituto Pinheiros，13-23，1938)。有关在人类中观察到蛇毒的止痛特性的报道可以回溯到30年代初(Monaelesser & Taguet，1933，a pud on Brazil，V.An.Paul.Med.Cir.，6O398-408，1950)。就南美响尾蛇(Crotalus durissusterrificus)蛇毒(下文称为”CdtV”)的止痛作用而言，最初的研究工作是由Vital Brazil博士进行的。在这些研究中，Vital Brazil博士制备了高度稀释的响尾蛇蛇毒溶液，命名为响尾蛇溶解物。所述的响尾蛇溶液被分发给巴西和国外的几名医师并用于治疗不同的疼痛病症和不适，主要是肿瘤来源的疼痛。该研究的结果证明了响尾蛇的蛇毒在不同疼痛综合症的治疗中非常有效(Brazil，V.Biol.Med. Paulo，17-21，1934，Brazil，V.An.Paul.Med.Cir.，60398-4O8，1950)。关于蛇毒来源产物在治疗引起疼痛的疾病中的用途，InstituteButantan研究所通过将这些蛇毒与甲醛的混合对所谓减毒毒液产品的开发是值得强调的。这些产品预计用于治疗不同的疼痛性疾病，尤其是在通常的止痛剂无效的情况下。由于此产品可取代吗啡用于治疗，所以此产品被证实具有强止痛效用。减毒毒液还被证实具有持久的止痛效果，因为患者在接受减毒毒液治疗时通常在两次给药之间间隔1至3天。尽管Vital Brazil博士所观察到的结果显示了Crotalusdurissus terrificus蛇毒的止痛作用，但天然蛇毒中存在的导致止痛效果的活性物质仍然是未知的。利用疼痛评估的实验模型进行此蛇毒止痛作用机制的研究始于1990年。当用热板试验进行评估时，这些研究显示出施用于小鼠中的CdtV诱发了持久的抗疼痛效果，表明此蛇毒通过作用于中枢神经系统能引起痛觉丧失(Giorgi R.等，Toxicon，311257-65，1993；Picolo G.等Toxicon 36223-227，1998)。药理学研究显示在热板试验中所观察到的抗疼痛作用中涉及κ阿片样物质受体(Giorgi R.等，Toxicon，311257-65，1993；Brigatte P.等Toxicon 391399-1410，2001)。长期利用蛇毒进行治疗在热板试验中引起了对抗疼痛作用的耐受性，但不是驱体依赖。耐受性是通过药效机制介导的。未观察到与吗啡的交叉耐受性(Brigatte P.等Toxicon 391399-1410，2001)。另一方面，由于所述蛇毒的持久抗疼痛作用(单次用药5天后)，在开始治疗后长达65天内，如果每隔5天施用一次所述蛇毒则不显现出耐受现象(Brigatte P.等，Toxicon 391399-1410，2001)。除了在热板试验中观察到的效果之外，在两个炎性疼痛的实验模型中证实了天然蛇毒的止痛作用在乙酸诱发的腹部扭曲(abdominalcontortions)模型中(Giorgi R.等，Toxicon，311257-65，1993)和角叉菜胶诱发的痛觉过敏模型中(Picolo G.et al.，Eur JPharmacol 39155-62，2000)。在角叉菜胶模型中，蛇毒的止痛效果也是长效的，在施用单剂所述蛇毒后效果持续至多达5天。此效果涉及外周δ阿片样物质受体的参与(Picolo G.等.，Eur J Pharmacol39155-62，2000)。另一方面，在前列腺素所诱导的痛觉过敏模型中，响尾蛇蛇毒的抗疼痛作用是由κ和δ阿片样物质受体介导的(Picolo G.等，Eur JPharmacol 46957-64，2003)。在两个痛觉过敏模型中(角叉菜胶和前列腺素)，CdtV所诱导的抗疼痛作用还涉及L-精氨酸/一氧化氮(NO)/cGMP途径的激活、cGMP-依赖性蛋白激酶的激活以及ATP-敏感性钾通道的活化(Picolo G.等Eur J Pharmacol 46957-64，2003，Picolo和Cury，Life Science 75559-73，2004)。应重点强调的是所述蛇毒还能在持续疼痛的模型中诱发抗疼痛作用，如在大鼠坐骨神经慢性收缩引起的神经性疼痛模型中(Gutierrez，V.P.，Chacur，M.，Sampaio，S.C.，Picolo，G.，Cury，Y.Memórias do Instituto Butantan vol.60，p.50，2003)和在大鼠足底内注射Walker 256癌细胞引起的癌症疼痛模型中(Brigatte，P.，Sampaio S.C.，Gutierrez，V.，Curi，R.Rangel-Santos，A.C.，Guerra，J.L.，Cury Y.，XXXVI Congresso Brasileiro deFarmacologia e Terapêutica Experimental，Programa e Resumos，p.195，2004)。神经性疼痛模型中的蛇毒作用效果也是长期的，因为在施用单剂量蛇毒后长达3天时间都能检测到此效果。正如在角叉菜胶或前列腺素所诱导的痛觉过敏模型中所观察到的，κ和δ阿片样物质受体、L-精氨酸/NO/cGMP途径本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·屈里，G·皮科洛，K·孔诺，R·乔治，P·布里加特，V·古铁雷斯，A·卡马戈，
申请(专利权)人：生物合成实验室有限公司，圣保罗国情研究援助基金会，亚拉·屈里，
类型：发明
国别省市：
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