用免疫调节剂化合物治疗或预防出血性病毒感染制造技术

一种免疫调节剂化合物，其是对患有或处于出血性病毒感染风险下的病人进行给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
相关申请的交叉引用本申请要求在2004年10月27日提交的美国临时申请序列号60/622,022的权利，其公开内容在此作为参考文献合并引用。本专利技术的领域本专利技术涉及出血性病毒感染(hemorrhagic viral infection)的治疗或预防领域。
技术介绍
描述出血热病毒(HFV)被分类为几个分类学的科。HFV引起被称为急性出血热综合症的具有相似临床特征的多种疾病综合症。HFV感染的病理生理特点是微脉管损害并增加血管通透性。RNA病毒的HFV包括沙粒状病毒科(Arenaviridae)，例如Lassa，以及包括Junin、Machupo、Guanarito和Sabia病毒的南美出血热，其分别是拉沙热和阿根挺、玻利维亚、委内瑞拉、巴西出血热的病原体，Whitewater Arroyo病毒和Flexal病毒；丝状病毒科(Filoviridae)(Ebola和Marburg病毒)；布尼安病毒科(Bunyaviridae)Crimean-Congo出血热病毒(CCHFV)、Rift Valley热病毒，与肾综合征相关的汉坦病毒(Hantavirus)出血热，其包括Hantaan病毒、Seoul病毒、Dobrava病毒(也称作Dobrava-Belgrade病毒)和Puumala病毒，以及汉坦病毒(Hantavirus)肺综合症相关的汉坦病毒(Hantavirus)，其包括Bayou病毒、BlackCreek Canal病毒、New York病毒、Sin Nombre病毒、Andes病毒、Oran病毒、Juguitiba病毒、Laguna Negra病毒和Lechiguanas病毒；以及黄病毒科(flaviviridae)(登革、登革热、登革出血热、登革休克综合征、Kyasanur森林病、Omsk出血热、黄热病)。在自然条件下，人们通过受感染的节肢动物叮咬或通过与受感染的动物宿主接触来感染的。出血热病毒具有通过浮质的高传染性；与高发病率相关，而且在一些情况下与高死亡率相关；并且被认为是会造成高风险的生物武器。HFV的确切发病机理依照病原体而不同。主要靶向器官是血管内皮。人们认为免疫和炎症介质在HFV的发病机理中起着重要作用。所有的HFV可以产生血小板减少症，一些也引起血小板功能障碍。Ebola和Marburg病毒、RiftValley热病毒和黄热病病毒感染引起被感染细胞的破坏。弥散性血管内凝血(DIC)是丝状病毒科(Filoviridae)感染的特征。Ebola和Marburg病毒可以通过直接损害血管内皮细胞和血小板而破坏微血管循环，以及对实质细胞的细胞病变效应并释放免疫和炎症介质，从而导致出血性素质和组织坏死。另一方面，沙粒状病毒科(Arenaviridae)表现出通过巨噬细胞、血小板减少和抑制血小板凝聚刺激炎症介质，从而引起出血。HFV的潜伏期是从2到21天。这些病的临床表现是非特定的以及可变的，使得诊断困难。值得注意的是，不是所有的病人会出现出血症状。甚至相当比例的Ebola病毒感染病人可能没有出现出血的临床信号。急性HFV综合症的初期症状可能包括发热、头痛、肌痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、关节痛、肌痛和不适。由Ebola、Marburg、Rift Valley热病毒、黄热病病毒、Omsk出血热病毒和Kyasanur森林病毒引起的疾病特征为突然发作，而拉沙热和由Machupo、Junin、Guarinito和Sabia病毒引起的疾病具有更为隐伏的发作。初期信号可包括发热、呼吸促迫、相对心搏徐缓、血压过低(其可以发展为循环休克)、结膜充血、咽炎和淋巴结病。可能发生脑炎，伴随谵妄、突然发作、小脑体症和昏迷。大多数HFV导致皮肤发红或有斑点的皮疹，但皮疹对于深色皮肤的人很难看出并且依照致病病毒而变化。出血症状出现时随着病情发展，包括瘀斑、紫癜、粘膜和结膜充血和血尿、咯血和黑粪症。累及肝脏是常见的，并且累及肾脏是与心脏血管损害成比例的。实验异常包括白血球减少症(除拉沙热的一些情况之外)、贫血或血浓缩以及肝酶升高；伴有凝结异常和血小板减少症的DIC是常见的。死亡率在从Rift Valley热的不足1％至Ebola和Marburg病毒感染的70％到90％之间。HFV的非特定的以及可变的临床表现带来了相当大的诊断挑战。基于对急性出血热综合症的WHO监视标准的临床诊断标准包括体温大于101(38.3℃)少于3周的持续时间；严重的病情并且没有出血症状的易感因素；以及下列出血症状中的至少两个出血或紫色皮疹、鼻出血、呕血、血尿、咳血、便血或其它没有确定的取代诊断的出血症状。对于HFV诊断的实验技术包括抗原检测、IgM抗体检测、细胞培养分离、电子显微镜观察、免疫组织化学技术和逆转录-聚合酶链式反应。HFV的当前治疗主要是支持性的，而已经使用具有一些优点的病毒唑，其取决于制剂。HFV病人往往对液体灌输很少有反应，并很快发展为肺水肿。在本领域中人们仍然需要出血性病毒感染的治疗或预防方法。专利技术概述依照本专利技术，治疗或预防受试者出血性病毒感染的方法包括对所述受试者给予有效量的式A的免疫调节剂化合物 在式A中，n是1或2，R是氢、酰基、烷基或肽片段，X是芳香族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。优选地，X是L-色氨酸或D-色氨酸。专利技术详述依照一具体实施例，本专利技术涉及通过对受试者给予免疫调节剂化合物对出血性病毒感染进行治疗或预防。优选地，受试者是哺乳动物，最优选地，受试者是人类患者。预防的施用可针对由于与疑似疾病携带者接触或在无症状的携带者中导致的高风险人群。本专利技术的免疫调节剂化合物包括式A的免疫调节剂 在式A中，n是1或2，R是氢、酰基、烷基或肽片段，X是芳香族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。优选地，X是L-色氨酸或D-色氨酸。对于″X″的芳香族氨基酸或杂环氨基酸的合适衍生物是酰胺、单或二-(C1-C6)烷基取代的酰胺、芳基酰胺和(C1-C6)烷基酯或芳酯。对于″R″合适的酰基或烷基部分是1到约6个碳原子的有支链的或无支链的烷基，2到约10个碳原子的酰基，和例如苄氧羰酰基和t-叔丁氧羰基的保护基团。优选地，式A中所示的CH基中的碳具有立体构型，其中n是2，它不同于X的立体构型。优选实施例采用的化合物例如为γ-D-谷氨酰-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰-Nin-甲酰-L-色氨酸、N-甲基-γ-L-谷氨酰-L-色氨酸、N-乙酰基-γ-L-谷氨酰-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰-D-色氨酸、β-L-门冬氨酰-L-色氨酸和β-D-门冬氨酰-L-色氨酸。特别优选的实施例使用的是γ-D-谷氨酰-L-色氨酸，有时称为SCV-07。这些化合物、其制备方法、这些化合物的药学上可接受的盐以及其药物制剂都在美国专利No.5,916,878公开，其作为参考文献在此引用。本专利技术适用于出血性病毒感染的治疗和/或预防，所述病毒包括但不限于，包括沙粒状病毒科(Arenaviridae)，例如Lassa，以及包括Junin、Machupo、Guanarito和Sabia病毒的南美出血热，其分别是拉沙热和阿根挺、玻利维亚、委内瑞拉、巴西出血热的病原体，Whitewater Arroyo病毒和Flexal病毒；丝状病毒科(F本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防受试者出血性病毒感染的方法，其包括对所述受试者给予有效量的式Ａ的免疫调节剂化合物：Ｒ－ＮＨ－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ｘ（Ａ）其中，ｎ是１或２，Ｒ是氢、酰基、烷基或肽片段，Ｘ是芳香族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克C莫塞利，辛西娅W塔特希尔，阿尔佛雷德R鲁道夫，克拉伦斯詹姆士彼得斯，
申请(专利权)人：赛生制药有限公司，德克萨斯系统大学评议委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]