新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用制造技术

本发明专利技术涉及新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用，具体地本发明专利技术涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物：或其药学上可接受的盐；包括它们的药物组合物，以及应用这些化合物治疗和预防病毒感染；其中的符号已在本说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用与相关申请的交叉引用本申请书要求2010年8月12日提交的美国临时专利申请序列号61/372,930的优先权，其全文引用且并入本文。
本专利技术涉及新颖的环孢霉素衍生物，包括它们的药物组合物以及应用这些化合物治疗和预防病毒感染。
技术介绍
从真菌中分离得到的天然环孢霉素A是多氮甲基十一环肽。环孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已经用于肾脏，心脏和肝脏器官移植后的抗异体排斥近40年。环孢霉素A具有的抗炎作用已用于治疗关节炎，严重的牛皮癣，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。环孢霉素A也被用于治疗溃疡性结肠炎，Crohn氏病，斑秃，再生障碍性贫血，1型单纯孢疹病毒造成的基质性角膜炎，系统性红斑狼疮和重症狼疮性肾炎。环孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被发现(KlatzmannD.etal.，1986，CRAcad.Sci.III，303(9)：343-8；WainbergM.A.，etal.，1988，Blood，72，1904-10；Luban，J.etal.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文献通过引用并入全文)。无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，NIM-811被报告具有较强的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制亲环蛋白A(Franke，E.K.，etal.，1994，Nature，372，359-362；Thali，M.，etal.，1994，Nature，372，363-365；GambleT.R.，etal.，1996，Cell，87，1157-1159；RosenwirthB.，etal.，1994，Antimicrob.AgentsChemother.，38，1763-1772，以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素A及其无免疫抑制作用的衍生物，例如NIM-811(N-甲基亮氨酸-4-环孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制亲环蛋白A和B，而亲环蛋白A和B则作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激发与病毒蛋白的核糖核酸(RNA)结合活性。因此，以上的化合物表现出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi，K.，etal.，2007，Rev.Med.Virol.，17：245-252.37；InoueK.，etal.，2001，NipponRinsho.，59，1326-30；InoueK.，etal.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72；WatashiK.，etal.，2003，Hepatology，38，1282-8，以上文献通过引用并入全文)。现在，NIM-811，Debio-025和SCY-635正在进行治疗丙型肝炎的临床试验阶段。NIM-811和Debio-025与环孢霉素A有类似的化学结构，它们的药代动力学和口服吸收并不理想。此外，它们还被人体内的细胞色素P-450代谢，进而诱导产生药物相互作用(LillJ.etal.，2000，AmJHealth-SystPharm57，1579，以上文献通过引用并入全文)。SCY-635的药代动力学特征有所改进并且不容易与血清蛋白结合。此外，它较少的被体内的细胞色素P-450代谢，产生药物相互作用的可能性降低。HopkinsS.等人用荧光素酶终点法的测试并报道了SCY-635的体外抗丙型肝炎病毒活性，EC50为0.10μM(HopkinsS.etal.，2010，Antimicrob.AgentsChemother.，54，660-672，以上文献通过引用并入全文)。但是，根据我们实验室的研究结果，SCY-635在化学结构上并不稳定。SCY-635容易通过差向异构化转化成它的对映异构体，可以预测该对映异构体与亲环蛋白的结合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也被发现通过抑制亲环蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(ChokshiS.etal.，2011，Abstract190(PosterPresentations)，46thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL2011)，Berlin，March30-April3；Tian，X.C.etal.，2010，J.Virol.，84，3373-3381；XiaW.L.，etal.，2004，HepatobiliaryPancreatDisInt.，4，18-22；MichaelJ.etal.，2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文献通过引用并入全文)。此外，亲环蛋白报道具有调节某些病毒的生命周期和致病机制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道综合征冠状病毒，牛痘病毒(Castro，A.P.etal.，2003，J.Virol.，77，9052-9068；Chen，Z.，L.etal.，2005，J.Infect.Dis.191，755-760；Liu，X.，L.etal.，2009，CellMicrobiol.，11，730-741，以上文献通过引用并入全文)。所以，环孢霉素A，及其无免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。N-甲基缬氨酸-4-环孢霉素A(SDZ220-384)，是另一个无免疫抑制作用的环孢霉素衍生物，和NIM-811比较，有相似的化学结构及生物活性(Flirietal.，1993，Ann.NYAcadSci.696，47-53；Zenkeetal.，1993，AnnNYAcadSci.23；685：330-5，以上文献通过引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒的一种，呈球形，直径小(55-65纳米)，是被囊膜包绕的单股正链病毒。丙肝病毒有高复制率和不同寻常的高突变率。大约80％被丙肝病毒感染的人群会发展成为慢性，持续性的感染。超过四百万的美国人被丙肝病毒感染过，全球估计超过二亿人被丙肝病毒长期感染。美国每年估计约有3.5万个新的丙型肝炎病例发生。在所有的慢性肝病中，大约50％是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到约30％，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到约30％。聚乙二醇干扰素(pegIFN)和病毒唑(利巴韦林，ribavirin)的联合用药是治疗慢性丙型肝炎的标准疗法，但是对于丙肝病毒感染的治愈率较低。最近，美国食品药品管理局(FDA)批准了福泰制药(VertexPharmaceuticals)的Incivek(telaprevir)和默克制药公司(Merck)的Victrelis(boceprevir)作为现在治疗丙型肝炎的干扰素和病毒唑联合用药的附加疗法。这两种新药都是丙肝病毒蛋白酶抑制剂，它们作用于病毒以阻止病毒的复制。但是，由于丙肝病毒突变率快，在很短的时间里，就对新药产生抗药性。因此，仍然需要寻找能有效治疗丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一种直径约42纳米，部分环状双股DNA病毒，由一个27纳米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)组成。世界上大约四分之一的人口，超过20亿人曾经感染过乙肝病毒。其中包括3.5亿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.12 US 61/372,9301.具有下面分子式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：R1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；R2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；W是氧，或硫；其中R3是-(CH2)3NRARB；并且RA和RB每次出现时，独立地是(C2-C4)烷基；或RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环任选含有选自氮，氧和硫的另一杂原子，任选地被一至四个基团取代，这些基团相同或不同，并选自(C1-C6)烷基；并且其中R5在每次出现时，选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基，和其中Ra为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。2.权利要求1中的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。3.权利要求1或2中的化合物，其中R1是正丁基。4.权利要求1或2中的化合物，其中R1是(反)-丁烯二基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是乙基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中W是氧。7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中W是硫。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中RA和RB每次出现时，独立地是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。9.权利要求1至7中任一项的一种化合物，其中RA和RB，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环任选选自氮，氧和硫的另一杂原子，任选地被一至四个基团取代，这些基团相同或不同，并选自(C1-C6)烷基。10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3是3-二烷基胺基丙基，其中所述的烷基是(C2-C4)烷基。11.权利要求1至8和10中任一项的化合物，其中R3是12.权利要求1至7和9中任一项的化合物，其中R3是：其中n是3。13.权利要求1和3至12中的任何一种化合物，其中R5是或其中Ra为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或新戊基。14.权利要求1中的化合物：其中，R5是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或新戊基。15.权利要求1中的化合物：其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏壮，龙正宇，黄震年，杨遂周，
申请(专利权)人：美国科技环球有限公司，
类型：
国别省市：