新型环孢菌素衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中的符号如说明书中所定义；包含式(I)化合物的药物组合物，用于治疗或预防病毒感染、炎症、干眼症、中枢神经疾病、心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、肌营养不良症和脱发的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/793917号的权益和优先权；该申请的全部内容通过引用全部并入本文。专利
本专利技术涉及新型环孢菌素衍生物，包含该新型环孢菌素衍生物的它们的药物组合物，以及用于治疗或预防病毒感染、炎症、干眼、中枢神经疾病、心血管疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、肌营养不良症和脱发的方法。专利技术背景环孢菌素实质上是分离自真菌的聚-N-甲基环状十一氨基酸多肽。环孢菌素A具有免疫抑制活性并已使用了30年以上，用来防止肾脏、心脏和肝脏移植受者的排斥反应。它具有抗炎特性，并已被用于治疗严重的类风湿性关节炎、严重的牛皮癣、Behget葡萄膜炎和眼干燥症。此外，它可用于治疗严重的溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、再生障碍性贫血、HSV-1基质性角膜炎、系统性红斑狼疮以及严重的狼疮肾炎。然而，它强大的免疫抑制活性限制了其在许多疾病中的应用。环孢菌素A的抗HIV活性首次发现于1986年，而且从那时起得到不断的研究(Klatzmann,D.,et al.,1986,C R Acad.Sci.III,303(9):343-8；Wainberg,M.A.,et al.,1988,Blood,72,1904-10；Luban,J.,et al.,1993,Cell,73,1067–1078；其中的每一篇通过引用并入本文)。它的非免疫抑制性衍生物，NIM-811，被报道具有有效的抗HIV活性，因为其能够抑制亲环素A(Franke,E.K.,et al.,1994,Nature,372,359–362；Thali,M.,et al.,1994,Nature,372,363–365；Gamble,T.R.,et al.,1996,Cell,87,1157–1159；Rosenwirth B.,et al.,1994,Antimicrob.Agents Chemother.,38,1763–1772；其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物，如NIM-811(N-MeIle-4-环孢菌素)、Debio-025和SCY-635，结合并抑制亲环素类；亲环素类与HCV蛋白NS5A和NS5B相互作用并刺激其RNA结合活性。其结果是，这些化合物具有有效的抗HCV活性(Watashi,K.,et al.,2007,Rev.Med.Virol.,17:245–252.37；Inoue,K.,et al.,2001,Nippon Rinsho.,59,1326-30；Inoue,K.,et al.,2003,J.Gastroenterol.,38,567-72；Watashi,K.,et al.,2003,Hepatology,38,1282-8；Gaither,L.A.,et al.,2010,Virology,397,43-55；其中的每一篇通过引用并入本文)。目前，NIM-811、Debio-025和SCY-635正在进行用于治疗HCV的临床试验。NIM-811和Debio-025具有类似于环孢菌素A的化学结构并具有差的药代动力学特性。此外，它们通过诱导药物相互作用的P450代谢(Lill,J.,et al.,2000,Am J Health-Syst Pharm 57,1579；通过引用并入本文)。SCY-635具有改进的药代动力学曲线和低血清结合。另外，它具有低的药物-药物相互作用潜力。SCY-635的体外抗HCV活性(EC50)据报道是0.10μM(Hopkins,S.et al.,2010,Antimicrob.Agents Chemother.,54,660-672，通过引用并入本文)。然而，SCY-635不是化学稳定的，因为它通过差向异构化容易转化成其非对映异构体。其非对映异构体预计具有差的与亲环素类的结合活性，而作为结果，其在体内的抗病毒活性可能会受到影响(参见，例如，WO2012/009715、WO2012/021796和WO2012/075494，其中的每一篇通过引用全部并入本文)。还发现环孢菌素A及其非免疫抑制性衍生物通过亲环素的抑制具有抗HBV活性(Chokshi,S.,et al.,2012,Gut 61:A11；Chokshi,S.,et al.,2012,Poster Presentations,47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2012),Barcelona,Spain；Chokshi,S.,et al.,2011,Abstract 190(Poster Presentations),46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2011),Berlin,March 30-April 3；Tian,X.C.,et al.,2010,J.Virol.,84,3373–3381；Xia,W.L.,et al.,2004,Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22；Michael,J.,et al.,2003,J.Virol.,77,7713–7719；其中的每一篇通过引用并入本文)。最近，牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)被确定为是病毒感染性的HBV和HDV进入受体，HBV大包膜蛋白的前S1结构域为受体结合，然后是病毒进入的关键决定因素(Yan,H.,et al.,2012,eLife,1,e00049；Chen,Z.J.,et al.,2012,eLife,1,e00301；Yan,H.,et al.,2013,J.Virol.,87,7977；Ni,Y.,et al,2013,Gastroenterology.2013Dec 19.pii：S0016-5085(13)01808-8.doi：10.1053/j.gastro.2013.12.024；Chen,P.J.,et al.,2013,Cell&Bioscience,3：2；Iwamoto,M.,et al.,2014,Biochem Biophys Res Commun.,443,808；Yan,H.,et al.,2014,J.Virol.,88,3273；其中的每一篇通过引用并入本文)。另外，药理学研究表明，NTCP可作为治疗药物靶标(Tsukuda,S.,et al.,2014,Clin.Res.Infect.Dis.,1(1)：1004；Watashi,K.et al.,2014,Int.J.Mol.Sci.,15,2892；其中的每一篇通过引用并入本文)。环孢菌素A及其类似物可抑制NTCP和因此抑制HBV进入，这导致有效的抗HBV活性(Nkongolo,S.,et al.,J Hepatol.2013Dec 1.pii：S0168-8278(13)00824-6.doi：10.1016/j.jhep.2013.11.022；Watashi,K.,et al.,Hepatolo本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R8是正丁基、(E)‑丁‑2‑烯基、‑(CH2)4‑SR9,‑(CH2)4‑(C＝O)OR9或‑(CH2)3‑(C＝O)OR9；R9的每次出现独立地为氢或者(C1‑C6)烷基；R2是乙基、1‑羟基乙基、异丙基或正丙基；W是O、CH2、NR1或S；R1是氢；(C1‑C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基；任选地被(C1‑C6)烷基取代的(C3‑C7)环烷基；任选地被选自卤素、‑O(C1‑C6)烷基、‑C(＝O)O(C1‑C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1‑C6)烷基、苯基和苄基的、可以相同或者不同的1至4个基团取代；R3是:(C7‑C12)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代，其中，烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代；(C7‑C12)烯基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；或者(C7‑C12)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；R7是R5是：H；(C1‑C6)烷基，其任选地被一个或者多个基团R6取代，R6可以是相同或者不同的；(C2‑C6)烯基，其任选地被选自羟基、(C1‑C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；(C2‑C6)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C3‑C7)环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；苯基或者CH2‑苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1‑C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3‑C7)环烷基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)(C1‑C6)烷基、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB,、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB；R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1‑C6)烷基、SRA,ORA,O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中，所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1‑C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；RA和RB的每次出现独立地为：氢；(C1‑C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基；任选地被(C1‑C6)烷基取代的(C3‑C7)环烷基；任选地被选自卤素、‑O(C1‑C6)烷基、‑C(＝O)O(C1‑C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的、可以相同或不同的杂原子；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同的或者不同的1至4个基团取...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/793,9171.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R8是正丁基、(E)-丁-2-烯基、-(CH2)4-SR9,-(CH2)4-(C＝O)OR9或-(CH2)3-(C＝O)OR9；R9的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基；R2是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；W是O、CH2、NR1或S；R1是氢；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的、可以相同或者不同的1至4个基团取代；R3是:(C7-C12)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代，其中，烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代；(C7-C12)烯基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；或者(C7-C12)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；R7是R5是：H；(C1-C6)烷基，其任选地被一个或者多个基团R6取代，R6可以是相同或者不同的；(C2-C6)烯基，其任选地被选自羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；(C2-C6)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C3-C7)环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；苯基或者CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；R4的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)(C1-C6)烷基、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB,、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB；R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA,ORA,O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中，所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；RA和RB的每次出现独立地为：氢；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的、可以相同或不同的杂原子；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的、可以相同的或者不同的1至4个基团取代；RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基；p是0、1、2、3、4或者5的整数；以及m是1、2、3、4或者5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R8是正丁基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R8是(E)-丁-2-烯基。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中，R2是乙基。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ⅱ)至(V)的结构：或其药学上可接受的盐，其中：表示单键或双键；每个W独立地为O、S、CH2或NR1；每个R1独立地是氢；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；或者R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C6)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代；每个R3独立地为：(C7-C12)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R4取代，其中，烷基链中的一个或者多个CH2部分可以任选地被O或者S取代；(C7-C12)烯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C7-C12)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；每个R5独立地为：H；(C1-C6)烷基，其任选地被一个或者多个基团R6取代，R6可以是相同或者不同的；(C2-C6)烯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、(CH2)mOH、(CH2)mO(CH2)mOH、(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C2-C6)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C3-C7)环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；苯基或者CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；R4的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)(C1-C6)烷基、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、–NRARB、–NRCCH2(CH2)pNRARB、NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB、O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA、OCH2(CH2)pNRARB或者O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB；R6的每次出现独立地为卤素、羟基、(C3-C7)环烷基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)mORA、O(CH2)mO(CH2)mORA、C(＝O)ORA、C(＝O)NRARB、NRARB、O(CH2)mNRARB、O(CH2)mO(CH2)mNRARB、NRC(CH2)mNRARB或者NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB，其中，所述芳基或者苯基任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB和(CH2)pC(＝O)ORA的可以相同或者不同的一个或者多个基团取代；RA和RB的每次出现独立地为：氢；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成-N＝CH-NRFRF’、-N＝CMe-NRFRF’或者-NRFC(＝NH)NRFRF’；RC的每次出现独立地为氢或者(C1-C6)烷基；RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；RF和RF’的每次出现独立地为氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基，或者RF和RF’与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代；p是0、1、2、3、4，5或者6的整数；m是1、2、3、4、5或者6的整数；以及n是1、2、3、4、5或者6的整数。6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中，W是O。7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中，W是S。8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中，W是NR1。9.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中，W是NH。10.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中，W是N(C1-C4)烷基。11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中，R3是-(CH2)nNRARB，其中n是整数7、8，9，10，11或12；且其中RA和RB的每次出现独立地是氢；(C1-C4)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代，其中RD的每次出现独立地为卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基；或者RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。12.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中，R3为-(CH2)nNRARB，其中n是整数7、8、9、10、11或12；且其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成包含3至7个环原子的饱和或者不饱和杂环，所述杂环可以任选地包含选自氮、氧和硫的另一杂原子并且可以任选地被选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的可以相同的或者不同的1至4个基团取代。13.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中，R3是：其中n是整数7、8、9、10、11或12，m是整数2、3或4。14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中，R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORA、(C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或者(C1-C6)-环胺，其中，所述苯基或者苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的1至3个取代基取代；且RA是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH、(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基；p是整数0、1、2、3、4或者5；且m是整数1、2、3、4或者5。15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中，RA和RB的每次出现独立地为H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基OH、(CH2)pO(CH2)mOH或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH、(C1-C6)烷基O(C1-C4)烷基、(CH2)pO(CH2)mO(C1-C4)烷基或者(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基。16.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环，其中，RC是H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH或者CH2CH2O(C1-C4)烷基。17.根据权利要求5-16中的任一项所述的化合物，其中，表示单键。18.根据权利要求5-16中的任一项所述的化合物，其中，表示双键。19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)-(VIa)的结构：或其药学上可接受的盐，其中：表示单键或双键；每个W独立地为O、S或NR1；每个R1独立地是氢；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团RD取代；(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)环烷基；任选地被选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-C(＝O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的、可以相同的或者不同的1至5个基团取代的苯基；或者可以是饱和或不饱和的杂环，其含有5或6个环原子和1至3个选自氮、硫和氧的可以相同或不同的杂原子；每个R5独立地为：H；(C1-C6)烷基，其任选地被可以相同或者不同的一个或者多个基团R6取代；(C2-C6)烯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、芳基、(CH2)pORA、O(CH2)mOH、O(CH2)mO(CH2)mOH、O(CH2)mNRARB、(CH2)mO(CH2)mNRARB、(CH2)pNRARB、(CH2)pNRC(CH2)mNRARB、(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C2-C6)炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；(C3-C7)环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；苯基或者CH2-苯基，其任选地被选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(CH2)pORA、(CH2)pNRARB、(CH2)pC(＝O)NRARB、(CH2)pC(＝O)ORA的、可以相同的或者不同的一个或者多个基团取代；R6的每次出现独立地为卤素、羟基、芳基、S(C1-C6)烷基、SRA、ORA、O(CH2)m...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏壮，龙正宇，杨遂周，
申请(专利权)人：美国科技环球有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US