环孢菌素A-类固醇缀合物制造技术

本发明专利技术描述环孢菌素A/类固醇杂合类似物。这些单一药物实体是通过连接类固醇与环孢菌素A而形成的。在局部施加于眼睛后，所述缀合杂合物将会经历酶促和/或水解裂解，以释放所述个别药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】环孢菌素A-类固醇缀合物 相关申请 本申请要求2013年3月8日提交的美国临时专利申请序号61/775,216的权益， 其公开内容在此以引用的方式整体并入。 专利
本专利技术描述环孢菌素A/类固醇杂合类似物。这些单一药物实体是通过连接类固 醇与环孢菌素A而形成。在局部施加于眼睛后，缀合杂合物将经历酶促和/或水解裂解以 释放个别药物。 专利技术简述 本文中所公开的化合物的类固醇部分和环孢菌素A各自经由共价键单独地连接 于连接子，以便化合物在体内降解以产生相应的类固醇和环孢菌素A。每个键是酰胺键或酯 键，这取决于化合物的本质。换句话说，单一药物实体具有一个与类固醇连接的酰胺键和/ 或一个与环孢菌素A连接的酯键。 杂合药物可并入至少两种药物，该药物由连接子部分连接在一起，连接子部分为 诸如酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、亚烷基、聚乙二 醇，其在体内酶促或水解裂解以释放活性药物。 通过对这些连接子进行适当的结构设计，有可能控制各个别药物的释放。当该药 物以化学方式组合时，所得杂合药物与个别母体药物相比通常将具有不同的物理化学性 质，由此当与药物的物理混合物的递送相比时可以提供优越的递送性质。本文中所公开的 化合物的环孢菌素A部分和类固醇部分各自经由共价键单独地连接于连接子，以便该化合 物在体内降解以产生相应的环孢菌素A和类固醇。 酯或酰胺键的降解一般但未必通过水解或相关反应产生相应的酸或醇。在体内降 解以产生类固醇和环孢菌素A的化合物在所要求的化合物的代谢过程中的某一点产生属 于不同类别的活性药物。在许多情况下，第一酰胺或酯键的裂解将释放一种活性药物，而第 二酰胺或酯键的裂解将释放第二活性药物。 专利技术详述 在一个方面，本专利技术涉及一种包含类固醇和一分子环孢菌素A的化合物，类固醇 和一分子环孢菌素A各自经由共价键单独连接于连接子，以便化合物在体内降解以独立地 产生相应的类固醇和相应的环孢菌素A药物，其中各键是酰胺键或酯键。 诸位申请人将本专利技术化合物称为杂合药物，该化合物具有消炎活性并且是能够产 生消炎药物作用的非常有用的化合物。 在另一个方面，本专利技术涉及一种为活性药物的化合物，该化合物在体内降解成活 性消炎药物。 本专利技术的杂合药物提供环孢菌素A和类固醇的独特递送来治疗眼部炎症。单一药 物实体对各药物的单独给药是有利的，因为当单独施加各药物时能够同时给药和消除清除 问题。 在眼睛发炎风险较高的情况下指示使用消炎杂合药物。该组合物的消炎组分可 用于治疗与眼组织的物理外伤相关的炎症、与细菌感染相关的炎症和由手术程序引起的炎 症。该组合物的消炎组分还可用于细菌感染的机会有所增加的手术后炎症。可用本专利技术组 合物治疗的眼部病状的其它实例包括与炎症相关且可接受使用消炎药的传染性病状。病状 可以包括但不限于眼睛感染，内眼炎，结膜炎，角膜炎，睑缘炎，泪囊炎，睑腺炎，角膜溃疡， 前睑炎，后睑炎，睑板腺功能障碍，干眼病，干燥性角结膜炎，眼痛，眼部手术后眼痛和炎症， 细菌性结膜炎，前葡萄膜炎，手术后炎症，眼睑的炎性病状、球结膜的炎性病状、角膜的炎性 病状眼球前段的炎性病状，变应性结膜炎，眼红斑痤疮，浅层点状角膜炎，带状疱疹角膜炎， 虹膜炎，睫状体炎，传染性结膜炎，由化学辐射所致的角膜损伤，由热灼伤所致的角膜损伤， 异物穿透，过敏和其组合。 此外，本文中所公开的化合物包含选自以下的类固醇药物：地塞米松、倍他米松、 曲安奈德、泼尼松龙和氢化可的松。 此外，本文中所公开的化合物包含环孢菌素A。 本专利技术涉及包含环孢菌素A部分和一个类固醇部分的杂合药物或其药用盐，该部 分经由共价键单独地连接于连接子，以便共价键在体内降解以独立地产生相应的环孢菌素 A和类固醇。 在另一个方面，本专利技术涉及杂合药物，其在体内降解成环孢菌素A和类固醇药物。 在另一个方面，本专利技术涉及具有两个键的杂合药物，其中该键在体内不对称地降 解以释放这两种独立的药物：环孢菌素A和类固醇药物。 在另一个方面，本专利技术提供一种方法，其包括向哺乳动物的眼睛施用包含治疗活 性量的杂合药物的药物组合物，该杂合药物包含环孢菌素A部分和一个类固醇部分，环孢 菌素A部分和一个类固醇部分经由两个单独的共价键连接于连接子，以便共价键在体内降 解以产生环孢菌素A和类固醇，其中每个键是酯键或酰胺键，其中该方法在治疗影响眼睛 的细菌感染或炎症方面是有效的。 在另一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含杂合药物，该杂合药物包含环 孢菌素A部分和类固醇，环孢菌素A部分和类固醇经由两个单独的共价键连接于连接子， 以便共价键在体内降解以产生环孢菌素A部分和类固醇部分，且其中每个键是酯键或酰胺 键，且其中药物组合物经过配制以用于局部眼部施用。 取决于键形成部位，环孢菌素A部分可以经由酯键连接且类固醇部分可以经由酯 键连接，如以下流程中所示： 流程 1 在另一个方面，本专利技术提供化合物，该化合物可以包含选自但不限于酯、羧酸酯、 羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、聚乙二醇、亚乙基的连接子部 分。 在另一个方面，本专利技术提供化合物，该化合物可以包含连接子部分，该连接子部分 包括酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、亚乙基、氨基、氧代、乙二醇和/或 聚乙二醇的任何组合。表1中例示连接子部分和连接子结构。实中"m"是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20。 在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含地塞米松和环孢菌素A，诸如： 2-菲-17-基]-2-氧代乙基{-2-甲基己-4-烯-1-基}氧）羰 基]氧}甲基rel-4, 21-二氧代-5,8,11，14,17, 20-六氧杂二十四烷-1，24-二酸酯； {-2-甲基 己-4-烯-1-基}氧）羰基]氧}甲基2-菲-17-基]-2-氧代乙基rel- 丁二酸酯； (2R，4E)-1--2-甲 基己-4-烯-1-基 2- 菲-17-基]-2-氧代乙基rel-2,2'-氧二乙酸酯； 1-{(2R，4E)-1--2-甲基己-4-烯-1-基} 14-{2-菲-17-基]-2-氧代乙基}代1-3-甲基-4,7，11-三氧代-8，10-二氧 杂-3,6-二氮杂十四烷-1，14-二酸酯； {-2-甲基 己-4-烯-1-基}氧）羰基]氧}甲基2-菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4,15-二氧代_5,8,11，14-四氧杂十八烷-1，18-二 酸酯。 在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含倍他米松和环孢菌素A，诸如： {-2-甲基 己-4-烯-1-基}氧）羰基]氧}甲基2-菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4,15-二氧代_5,8,11，14-四氧杂十八烷-1，18-二 酸酯；rel-(2R)-4-({_2_甲基己_4_稀-1-基}氧）幾基]氧}甲氧基）_2_菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4_氧代丁酰基）氨 基]-4-氧代丁酸； {-2-甲基 己-4-烯-1-基}氧）羰基]氧}甲基2-菲-17-基]-2-氧代乙基rel- 丁二酸酯； {-2-甲基 己-4-烯-1-基}氧）羰基]氧}甲基2-非-17-基]氧代乙基rel-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含一个环孢菌素A部分和一个类固醇部分的杂合药物或其药用盐，所述环孢菌素A部分和所述类固醇部分经由两个单独的共价键连接于连接子，以便所述共价键在体内降解以独立地产生所述环孢菌素A和所述类固醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·辛哈，周健雄，王黎明，B·D·斯威夫特，M·阿塔尔，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US