用于治疗和预防病毒感染的新型环孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述符号如说明书中所定义；涉及包含相同的化合物的药物组合物；涉及使用相同的化合物治疗或预防病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防病毒感染的新型环孢菌素衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2011年8月19日提交的美国临时申请第61/525，289号的权益，其全部内容据此通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及新型环孢菌素衍生物、其包含相同环孢菌素衍生物的药物组合物和使用相同环孢菌素衍生物治疗或预防病毒感染的方法。专利技术背景天然存在的环孢菌素是聚-N-甲基，其是分离自真菌的环状十一氨基酸肽。环孢菌素A具有免疫抑制活性并且近30年来一直用于预防肾脏、心脏和肝脏移植接受者中的排斥。它具有抗炎性质并一直用于治疗重型风湿性关节炎、重型牛皮癣、Behget氏葡萄膜炎和干眼病。另外，它用于治疗重型溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、斑秃、再生障碍性贫血、HSV-1基质性角膜炎、系统性红斑狼疮和重型狼疮性肾炎。然而，其强的免疫抑制活性限制其在很多疾病中的应用。在1986年首次发现环孢菌素A的抗HIV活性并且从此不断被研究(Klatzmann, D.等人，1 986，C R Acad.Sc1.1II, 303 (9): 343-8; ffainberg, Μ.A.等人，1988，Blood, 72，1904-10;Luban, J.等人，1993，Cell, 73，1067 - 1078;其各自通过引用并入本文)。无免疫抑制作用的环孢菌素衍生物NIM-811被报告具有较强的抗HIV活性，原因在于它能抑制亲环蛋白 A(Franke, E.K.等人，1994, Nature, 372, 359 - 362; Thali, Μ.等人，1994, Nature, 372, 363 - 365;Gamble, T.R.等 A, 1996, Cell, 87, 1157 - 1159; RosenwirthB.等人，1994，Antimicrob.Agents Chemother., 38, 1763 - 1772;其各自通过引用并入本文)。环孢菌素A及其无免疫抑制作用的衍生物(诸如NM-811 (N-MeIle-4-环孢菌素)、Debio-025和SCY-635)结合并抑制亲环蛋白；亲环蛋白与HCV蛋白NS5A和NS5B相互作用，并激发其RNA结合活性。因此，这些化合物具有有效的抗HCV活性(ffatashi, K.等人，2007，Rev.Med.Virol.，17:245 - 252.37; Inoue, K.等人，2001，NipponRinsh0., 59, 1326-30; Inoue, K.等人，2003, J.Gastroenterol., 38, 567-72; ffatashi, K.等人，2003，Hepatology, 38，1282-8; Gaither, L.A.等人，2010，Virology, 397，43-55;其各自通过引用并入本文)。现在，NM-811、Debio-025和SCY-635正在进行治疗HCV的临床试验阶段。NIM-811和Debio_025具有与环孢菌素A相似的化学结构，并具有较差的药代动力学特征谱。此外，它们被P450代谢而诱导药物相互作用(Lill1J.等人，2000，Am JHealth-Syst Pharm57, 1579;通过引用并入本文)。SCY-635具有改善的药代动力学特征谱并且不容易与血清蛋白结合。此外，它具有较低的药物-药物相互作用的可能性。已报道SCY-635的体外抗HCV活性(EC5tl)，为0.10 μ M(Hopkins, S.等人，2010，Antimicrob.Agents Chemother., 54, 660-672,通过引用并入本文)。然而，SCY-635在化学上并不稳定，因为它容易通过差向异构化转化成它的非对映异构体。其非对映异构体预期具有较差的与亲环蛋白结合的活性，因此其体内抗病毒的活性可能受影响(参见，例如W02012/009715、W02012/021796和W02012/075494，其各自通过引用整体并入本文)。环孢菌素A及其无免疫抑制作用的衍生物也被发现通过抑制亲环蛋白，具有抗 HBV 的活性(Chokshi, S.等人，2012，Gut61:A11; Chokshi, S.等人，2012，PosterPresentations, 47th Annual Meeting of the European Association for the Studyof the Liver (EASL2012), Barcelona, Spain; Chokshi, S.等人，2011，Abstractl90 (PosterPresentations),46th Annual Meeting of the European Association forthe Study of the Liver(EASL2011), Berlin, March30-Apri13;Tian,X.C.等人，2010, J.Virol., 84, 3373 - 3381; Xia, ff.L.等人，2004，H印atobiliary Pancreat DisInt.，4，18-22;Michael, J.等人，2003，J.Virol.，77，7713 - 7719;其各自通过引用并入本文)。此外，已报道亲环蛋白能调节几种病毒的生命周期和发病机制，包括重型急性呼吸道综合征冠状病毒、牛痘病毒和单纯疱疹病毒(Castro，A.P.等人，2003，J.Virol.，77，9052 - 9068; Chen, Z., L.等人，2005，J.1nfect.Dis.191 (5): 755-760 ;Arai, C.等人，Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaish1., 35 (I), 87-91; Labetoulle, M., 2012, J FrOphtalmol., 35(4), 292-307;De Clercq, E., 2008, Expert Opin Emerg Drugs., 13(3):393-416;Vahlne1A.，1992, Arc h Virol.，122(1-2):61-75;其各自通过引用并入本文)。环孢菌素A及其无免疫抑制作用的衍生物也具有此类抗病毒活性。已报道，N-MeVal-4-环孢菌素(SDZ220-384)，另一种无免疫抑制作用的环孢菌素衍生物，具有与NIM-811相似的生物活性(Fliri1H.等人，1993，Ann.N Y AcadSc1.696, 47-53; Zenke, G.等人，1993，Ann N Y Acad Sc1.23; 685:330-5)。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒家族中的小的(大小为55_65nm)、有包膜的、正义单链RNA病毒。HCV具有高复制率和异常的高突变率。约80%被HCV感染的人群会发展成为慢性、持续性的感染。超过四百万的美国人被HCV感染过，并且估计全球超过二亿人被HCV长期感染。美国每年估计约有3.5万个新的丙型肝炎病例发生。在美国，所有慢性肝病中约50%是由于HCV感染造成的，HCV感染在所有肝移植中占到约30%，在所有肝硬化、晚期肝病和肝癌中占到约30%。聚乙二醇干扰素和病本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述符号具有以下含义并且，每次出现时独立选自：R1是正丁基、(E)‑丁‑2‑烯基；R2是乙基、1‑羟乙基、异丙基或正丙基；R4是每个R5独立地是H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基，或芳基或取代的芳基；并且每次出现时R8和R9独立地是H、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、苯基或取代的苯基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；并且q是0、1、2、3、4或5的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.19 US 61/525,2891.一种式⑴的化合物: 2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是正丁基或(E) - 丁 -2-烯基； R2是乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基； 3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是正丁基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是(E)-丁 -2-烯基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是乙基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中每次出现时R8和R9独立地是氢；(C1-C4)烷基，其任选地被可以相同或不同的一个或多个基团Rltl取代，其中每次出现时Rki独立地是卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C(=0) (C1-C4)烷基、C (=0)0 (C1-C4)烷基；或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的包含三至七个环原子的杂环，该环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子，并且可任选地被可以相同或不同的选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的一至四个基团取代。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R8和R9与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的包含三至七个环原子的杂环，该环可任选地包含选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子，并且可任选地被可以相同或不同的选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的一至四个基团取代。8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在(3)-位上 9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在(3)-位上的 10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中 11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是H、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苄基、(C2-C6)OH' (C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6) - 二烷基胺或(c「c6)-环胺。12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、CH2CMe3^苯基、CH2-苯基、 13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中每次出现时R8和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(CH2)m0H、(C1-C6)烷基-O-(CH2)m-O-(C1-C6)烷基，其中 m 是 1、2、3、4 或 5 的整数。14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R8和R9与它们连接的氮原子一起形成选自 15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是 16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是 17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、CH2CMe3^苯基、CH2-苯基、 18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是 19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是 20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是 21.根据权利要求1所述的化合物，具有以下化学结构: 22.根据权利要求1所述的化合物，具有以下化学结构: 23.根据权利要求1所述的化合物，具有以下化学结构: 24.根据权利要求1所述的化合物，具有以下化学结构: 25.一种化合物，其选自: [(R) -2- (N, N- 二甲基氨基)乙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R)-2-(N, N-二乙基氨基)乙基-Sar]-3-环抱菌素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -2- (N-硫代吗啉代)乙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -2- (N-吗啉代)乙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -3- (N, N- 二甲基氨基)丙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R)-3-(N, N-二乙基氨基)丙基-Sar]-3-环孢菌素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) _3_ (N-硫代吗啉代)丙基-Sar] -3-环抱菌素； [(R) -3- (N-吗啉代)丙基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -4- (N, N- 二甲基氨基)丁基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -4- (N, N- 二乙基氨基)丁基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -4- (N-硫代吗啉代)丁基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -4- (N-吗啉代)丁基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -5- (N, N- 二甲基氨基)戊基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -5- (N, N- 二乙基氨基)戊基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -5- (N-哌啶基)戊基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -5- (N-硫代吗啉代)戊基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -5- (N-吗啉代)戊基-Sar] -3-环孢菌素； [(R) -2- (N, N- 二甲基氨基)乙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -2- (N, N- 二乙基氨基)乙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -2- (N-硫代吗啉代)乙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -2- (N-吗啉代)乙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -3- (N, N- 二甲基氨基)丙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -3- (N, N- 二乙基氨基)丙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -3- (N-硫代吗啉代)丙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -3- (N-吗啉代)丙基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -4- (N, N- 二甲基氨基)丁基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -4- (N, N- 二乙基氨基)丁基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -4- (N-哌啶基)丁基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -4- (N-硫代吗啉代)丁基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -4- (N-吗啉代)丁基-Sar] -3- [ ( Y -羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -5- (N, N- 二甲基氨基)戊基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -5- (N, N- 二乙基氨基)戊基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -5- (N-哌啶基)戊基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -5- (N-硫代吗啉代)戊基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -5- (N-吗啉代)戊基-Sar] -3-[(y-羟基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -2- (N, N- 二甲基氨基)乙基-Sar] _3_ [ U -甲氧基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -2- (N, N- 二乙基氨基)乙基-Sar] _3_ [ U -甲氧基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -2- (N-哌啶基)乙基-Sar] _3_ [ ( Y -甲氧基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -2- (N-硫代吗啉代)乙基-Sar] _3_ [ U -甲氧基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R) -2- (N-吗啉代)乙基-Sar] _3_ [ U -甲氧基)-NMeLeu] -4-环孢菌素；[(R)-3-(N，N-二甲基氨基)丙基-Sar]-3-[U-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素；[(R)-3-(N，N-二乙基氨基)丙基-Sar]-3-[(Y-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素；[(R)-3-(N-哌啶基)丙基-Sar]-3-[(Y-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素；[(R)-3-(N-硫代吗啉代)丙基-Sar]-3-[(Y-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素；[(R)-3-(N-吗啉代)丙基-Sar]-3-[(Y-甲氧基)-NMeLeu]-4-环孢菌素；[(R) -4- (N, N- 二甲基氨基)丁基-Sar] _3_ [ (...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏壮，龙正宇，黄震年，杨遂周，
申请(专利权)人：美国科技环球有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US