多黏菌素衍生物制造技术

本发明专利技术提供化合物，所述化合物在治疗中的用途，例如用于治疗微生物感染、尤其革兰氏阴性细菌(Gram negative bacteria)的微生物感染。所述化合物系基于多黏菌素且系由下式(I)代表：及其医药上可接受的盐，其中X系-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；R5代表C10-12烷基(C4-6杂环基)、或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，且该烷基或环烷基具有一个、两个或三个羟基，或-NF6R7基团，或一个-NR6R7基团及一个或两个羟基；且R1至R4及R6至R8系如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利技术主张于2011年11月18日(18/11/2011)提出申请的US61/561361的优先权及权益，其内容以整体引用的方式并入本文中。专利技术所属之
本专利技术系关于新颖化合物、包含所述化合物之医药组合物及所述化合物及医药组合物用于治疗之用途，例如用于治疗尤其由革兰氏阴性细菌引起之微生物感染。专利技术背景在易感个体中，某些革兰氏阴性细菌可造成严重并发症及感染，例如肺炎、尿路感染、伤口感染、耳部感染、眼部感染、腹内感染、口腔细菌过度生长及败血症。在临床实践中，严重细菌感染之治疗可能因抗生素耐性而变得复杂。近年来革兰氏阴性细菌感染上升，其对包括广谱抗生素在内之许多类型之抗菌剂具有抗性，例如氨基糖苷类、头孢菌素类及甚至碳青霉烯类。因此，业内需要识别有效对抗革兰氏阴性细菌、特别是对抗多药耐药性革兰氏阴性细菌之新抗菌剂。多黏菌素系一类由革兰氏阳性细菌多黏芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)产生之抗生素。首次在1940年代后期识别出的多黏菌素、尤其多黏菌素B及多黏菌素E(可利斯汀(colistin))被用于治疗革兰氏阴性菌感染。然而，所述抗生素展现副作用，例如肾毒性。因此，所述在疗法中之应用仅限于最后的治疗手段。WO2008/017734试图藉由提供具有至少两个但不多于三个正电荷之多黏菌素衍生物来解决此毒性问题。据说所述化合物系有效的抗菌剂，且毒性减小。在此公开中假设减少正电荷之数量将降低化合物对经分离大鼠肾组织之亲和力，由此可使肾毒性减小。令人惊讶地，本专利技术专利技术者已发现，某些替代多黏菌素型化合物(包括一些具有4个或更多个电荷者)具有适当抗菌活性，同时亦明显展示较小毒性、尤其肾毒性。专利技术概述因此，本专利技术提供式(I)化合物：其中：X代表-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；且R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残基；R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸或丝氨酸残基；R5代表C0-12烷基(C4-6杂环基)，或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，其中该烷基或环烷基具有：i)一个、两个或三个羟基，或ii)-NR6R7基团，或iii)一个-NR6R7基团及一个或两个羟基；R6代表氢或C1-4烷基；且R7代表氢或C1-4烷基，R8代表氢或甲基，或其医药上可接受的盐。式(I)化合物之特征在于分子之肽部分仅含有九个氨基酸，而天然多黏菌素包含10个氨基酸。专利技术详述令人惊讶地，式(I)化合物看起来具有比亲代多黏菌素化合物低之毒性，同时仍保持有用之抗菌活性。已知缺少酰基链之多黏菌素九肽具有减小之毒性，但缺乏有用之抗菌活性。然而，对简单酰基多黏菌素B九肽衍生物之链长度的研究(K.Okimura等人，Bull.Chem.Soc.Jpn,2007,80,543)提出链长度对抗菌活性之重要性，且最佳长约8个碳原子，且证实乙酰基衍生物具有极差的对抗大肠杆菌(E.coli)及鼠伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhimurium)活性。此与来自酰基十肽系列之结论一致(P.C de Visser等人，J.Peptide Res,2003,61,298)，其中戊酰基及丁酰基类似物展示活性之显著下降。吾等惊讶地发现，本专利技术之多黏菌素B九肽(包括彼等具有短酰基链之经取代酰基九肽、尤其彼等具有氨基取代基者)具有良好之抗菌活性以及减小的毒性。吾等怀疑多黏菌素型化合物之毒性系由与真核细胞膜之类似清洁剂相互作用所引起。此外，多黏菌素型化合物之肾毒性可系由以下事实所引起：其滞留在肾细胞内且因此累积而非自体内排出。尽管不期望受限于理论，但假设本专利技术之化合物具有包含破坏其烷基组份之疏水性的取代基之基团R5。本专利技术专利技术者相信，此破坏改变分子之疏水性与亲水性的平衡，此意味着其较不太适于将自身对准于成膜之双脂质层中。此不能对准于膜中之能力进而可导致在其中之较少驻留时间且因此可导致较低毒性。本文所采用之多黏菌素九肽意欲指多黏菌素B或多黏菌素E之氨基酸2-10。本文所采用之氨基酸残基(例如亮氨酸残基等)意欲指这样的氨基酸，其失去了水分子并藉助其羰基末端与另一实体(例如另一氨基酸)形成键，且亦藉助其氮末端形成至另一实体(例如另一氨基酸)之键。所形成之键可为例如酰胺键。本文所用之烷基系指直链或具支链烷基，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基及叔丁基。在一个实施方案中，烷基系指直链烷基。在链接分子情况下之烷基(即取代烷基)明显地延伸至亚烷基片段，包括其具支链及直链形式。支链可以烷基(例如-CH3)终止。本文所采用之杂环基系饱和碳环，其包含至少一个氮环原子(例如1或2个氮环原子，例如仅1个氮环原子)且任选含有选自氧及硫之另一环杂原子。C4-6杂环基之实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基。在一个实施方案中，杂环基藉助氮链接至分子之其余部分。在术语“C4-6杂环基”中，表述C4-6代表包括碳及杂原子在内之环原子总数。在一个实施方案中，R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸残基(例如D-苯丙氨酸)或亮氨酸残基(例如D-亮氨酸残基)。在一个实施方案中，R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸残基。在一个实施方案中，R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸残基。在一个实施方案中，R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸(Dab)或丝氨酸残基(例如L-Dab或D-Ser)。在一个实施方案中，X代表-C(＝O)。在一个实施方案中，R5代表氮杂环丁烷、吡咯烷基或哌啶基。在一个实施方案中，R5C2-12烷基组份系C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基或C12烷基。在一个实施方案中，R5C2-12烷基组份系C3-10烷基，例如C4-8烷基。在一个实施方案中，R5系C3-8环烷基，例如C5环烷基或C6环烷基。在一个实施方案中，R5具有一个取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，其中：X代表‑NHC(O)‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑CH2‑或‑SO2‑；且R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残基；R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ‑二氨基丁酸或丝氨酸残基；R5代表C0‑12烷基(C4‑6杂环基)，或C2‑12烷基或C0‑12烷基(C3‑8环烷基)，其中所述烷基或环烷基具有：i)一个、两个或三个羟基，或ii)‑NR6R7基团，或iii)一个‑NR6R7基团及一个或两个羟基，R6代表氢或C1‑4烷基；且R7代表氢或C1‑4烷基，R8代表氢或甲基，或其医药上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.18 US 61/561,3611.一种式(I)化合物，
其中：
X代表-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；且
R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸
或缬氨酸残基；
R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、
苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；
R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残
基；
R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸或
丝氨酸残基；
R5代表
C0-12烷基(C4-6杂环基)，或
C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，其中所述烷基或环烷基具有：
i)一个、两个或三个羟基，或
ii)-NR6R7基团，或
iii)一个-NR6R7基团及一个或两个羟基，
R6代表氢或C1-4烷基；且
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或甲基，或
其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1连同其所连接碳之α位
的羰基及氮一起代表苯丙氨酸残基。
3.如权利要求2的式(I)化合物，其中所述苯丙氨酸系D-苯丙氨
酸残基。
4.如权利要求1的式(I)化合物，其中R2连同其所连接碳之α位
的羰基及氮一起代表亮氨酸残基。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中R3连同其所
连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸残基。
6.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R4连同其所
连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸残基。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中R5系选自
-CH(OH)(CH2)5CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、
-(CH2)5NH2、-(CH2)7NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2及
-(CH2)7OH。
8.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中R6系氢或甲
基。
9.如权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其中R7系氢或甲
基。
10.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫娜·萨阿迪，伊斯特·杜珀尔奇，帕梅拉·布朗，迈克尔·约翰·道森，斯乔尔德·尼古拉阿斯·沃德曼，
申请(专利权)人：诺瓦克塔生物系统有限公司，肯塔柏抗感染有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB