多黏菌素E2组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及多黏菌素E2组合物及其制备方法和用途。所述组合物主要含有多粘菌素E2，也包括E1、E3、E1-1和E1-7M0A等其它成分。本发明专利技术提供的用途是指该组合物在制备治疗革兰氏阴性菌感染药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地涉及多黏菌素氏组合物，还涉及他们的制备方法和用途。
技术介绍
多黏菌素E(Colistin)是一个由多种组份组成的多肽类抗生素，主要由E1和E2组成(或称为A或B)。在20世纪50年代，多黏菌素E就应用于临床，主要用于革兰氏阴性菌引起的感染，特别是由多重耐药绿脓杆菌(P. aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(AcinetcAacter baumannii)等引起感染的治疗。临床使用的多黏菌素E有两种，一种是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也称硫酸黏菌素)，另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠 (Colistimethate Sodium)。这两种药物都是多组份药物，在硫酸多黏菌素E中，含有包括 E1, E2, E3等至少5种组份(参见欧洲药典5. 0)，同样在多黏菌素E甲磺酸钠也至少含有多黏菌素E1甲磺酸钠和多黏菌素氏甲磺酸钠等5种组份。自上世纪80年代开始因高发的肾脏毒性和神经毒性，多黏菌素E(Colistin)的应用受到限制，并几乎被临床弃用。但是近年来，由于革兰氏阴性菌耐药株尤其是多耐药菌株感染病例的出现以及新药开发有限的情况下多黏菌素E(Colistin)再次引起了全球医疗界的重视。同样如何提高多黏菌素E(Colistin)的抗菌活性、降低其毒性从而扩大临床适用人群也成为了药学研究者所面临的技术难点。多黏菌素E的结构通式见式I权利要求1.一种多黏菌素E2组合物，该组合物中多黏菌素E2的含量大于等于80%，优选大于等于90 %，更优选大于等于95 %。2.权利要求1所述的组合物，其特征在于其中多黏菌素氏优选为硫酸多粘菌素E1或多粘菌素氏甲磺酸钠。3.一种制备权利要求1、2所述的组合物的方法，特征在于包括如下步骤(a)将硫酸多粘菌素E溶解，上样于反相层析介质；(b)用含有机溶剂的硫酸溶液洗脱，使用色谱分析，收集并合并含硫酸多粘菌素E2的洗脱液；(c)取上步骤中合并的洗脱液，去除硫酸和/或有机溶剂；(d)干燥，即得硫酸多黏菌素E2组合物；(e)如需要，采用现有技术制备成多黏菌素E2 甲磺酸钠或其它衍生物。4.权利要求3所述的制备方法，特征在于包括如下步骤(a)将原料硫酸多粘菌素E加水溶解，上样于已处理好的反相层析介质上；(b)用含有机溶剂的硫酸溶液，把不同成分的硫酸多黏菌素E依次洗脱，使用色谱分析，收集并合并含硫酸多粘菌素氏的洗脱液；(c)取上步骤中合并的洗脱液，为去除硫酸和有机溶剂可以是先使用减压蒸馏去除有机溶剂后， 再使用膜分离技术去除硫酸，也可以仅使用膜分离去除有机溶剂和硫酸，若仅为去除有机溶剂可以单独使用减压蒸馏；(d)使用常规干燥技术，如喷雾干燥和真空干燥等，把上步得到的硫酸多黏菌素&溶液干燥，即得到硫酸多黏菌素E2组合物；(e)如需要，采用现有技术制备成多黏菌素氏甲磺酸钠或其它衍生物。5.权利要求3、4所述的制备方法，特征在于步骤(a)中硫酸多粘菌素E溶解后浓度可以为1-20%，优选为10-15% ；6.权利要求3、4所述的制备方法，特征在于步骤(b)中使用的含有机溶剂的硫酸溶液是指以乙醇、甲醇或乙腈配制的硫酸溶液，优选用乙醇配制的硫酸溶液，有机溶剂的浓度一般在5-50 %，优选15-30 %。硫酸的浓度一般在0. 1-5 %，优选为0. 3-1 %，溶液的pH值控制在1. 0-5. 0，优选pH值控制在2. 0-3. 0。7.权利要求3、4所述的制备方法，特征在于步骤(c)中膜分离技术使用的膜指纳滤膜， 其截流分子量在200-1000，优选截流分子量在400-800的纳滤膜。8.权利要求1、2所述的组合物在制备治疗革兰氏阴性菌感染药物中的用途。9.权利要求8所述的用途，其中革兰氏阴性菌优选绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌。全文摘要本专利技术属于医药
，具体涉及多黏菌素E2组合物及其制备方法和用途。所述组合物主要含有多粘菌素E2，也包括E1、E3、E1-1和E1-7M0A等其它成分。本专利技术提供的用途是指该组合物在制备治疗革兰氏阴性菌感染药物中的用途。文档编号C07K1/20GK102190710SQ20111003245公开日2011年9月21日 申请日期2011年1月24日 优先权日2010年1月22日专利技术者冯军, 吴勇, 张喜全, 徐宏江, 薛春佳, 赵伟, 路建光, 马宇旋 申请人:上海医药工业研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种多黏菌素Ｅ２组合物，该组合物中多黏菌素Ｅ２的含量大于等于８０％，优选大于等于９０％，更优选大于等于９５％。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，张喜全，薛春佳，赵伟，徐宏江，吴勇，马宇旋，路建光，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31