常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用，通过试验表明，本发明专利技术的常山碱衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物；如应用在制备抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物，制备抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物，制备抗耐万古霉素肠球菌的药物；该药物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，所述的常山碱衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，式中R1、R2、R3、R4如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。
技术介绍
抗菌类药物是目前最常用的一类治疗细菌性感染的药物。多年来随着抗生素在全球的普及和应用，以及存在严重的不合理滥用情况，无论是革兰氏阳性细菌或阴性细菌均已出现多种耐药菌株。其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis,MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae,PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci,VRE)等，是当前临床中存在的严重问题。目前对这些耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的治疗药物。迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药。目前，能对抗耐药菌株的新型药物，如链阳性菌素、达托霉素和噁唑烷酮类等一系列药物正在研制和开发之中。 FtsZ是介导耐药性致病菌(MRSA和VRE)、肺结核菌(TB)和一般敏感菌等细菌细胞分裂的关键蛋白。近年来，深入的结构与功能研究揭示，由于Ftsz与人类细胞分裂蛋白微管蛋白Tubulin蛋白序列差异明显，有可能设计出选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂。 常山碱(Febrifugine)是中药常山(Dichroa febrifuga Lour.)的主要活性成分。常山碱是一种喹唑啉酮类生物碱，常山酮(Halofuginone)是常山碱的卤代衍生物，是一种新型的Ⅰ型胶原纤维合成抑制剂，可以预防和治疗肝肺纤维化和硬皮病等疾病，近来有研究表明，它也对肿瘤生长和转移具有抑制作用。但是，基于常山酮结构开发抗菌药物仍未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。 本专利技术提供的一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示： R1、R2分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2； R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3、NO2、R5、R6或R7； R5为O(CH2)nNR8R9，其中n为1、2、3或4；R8、R9分别为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基； R6为R10为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2； R7为R11为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2，X为C、O、S或NH，Y为C或N。 本专利技术还提供所述的常山碱衍生物的制备方法，包括如下步骤： (1)将5.0mmol的与6.0mmol的叔丁醇钾混于四氢呋喃溶剂中回流1h，冷却后再向混合液中加入5ml溶有6.0mmolNBS的乙腈和5ml水的混合液，混合物常温搅拌0.5h,加入100ml质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，再加6.0mmol6.0mmol无水碳酸钾反应1h，加入100ml饱和食盐水，再用50ml乙酸乙酯萃取两次；有机层用50ml饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩后柱层析纯化，得 步骤(1)反应式为： (2)将1.0mmol溶于5ml乙腈，然后在Ni/B的催化下，常温反应3h重结晶得 步骤(2)反应式为： (3)将0.36mmol加于0.5ml乙醇中75℃回流2h，过滤，再用乙醇重结晶得到产物； 步骤(3)反应式为： 本专利技术所述的常山碱衍生物用于制备抗耐药菌药物。 本专利技术所述的抗耐药菌药物是抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物。 本专利技术所述的抗耐药菌药物是抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物。 本专利技术所述的抗耐药菌药物是抗耐万古霉素肠球菌的药物。 本专利技术所述抗耐药菌药物含有常山碱衍生物以及药学上可接受的辅助剂。 本专利技术所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。 本专利技术的有益效果： 通过体外抑菌试验表明，本专利技术的常山碱衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。本专利技术的常山碱衍生物特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)具有很强的抑制作用，因此本专利技术的常山碱衍生物可用于制备抗耐药菌药物，如制备抗耐甲氧西林金黄葡萄菌的药物(MRSA)，如制备抗耐氨苄青霉素金黄色葡萄球菌的药物，如制备抗耐万古霉素肠球菌的药物。 具体实施方式 以下通过实施例对本专利技术作进一步说明。 实施例一：3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成 向(1.78g,5.0mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入叔丁醇钾(0.74g,6.0mmol)，加热回流1h。冷却后加入NBS(1.07g,6.0mmol)的乙腈和水(各5ml)混合液，常温搅拌0.5h。加入100ml硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤并浓缩后与6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮(1.82g,6.0mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6.0mmol)加入无水DMF中(10ml)，常温搅拌1h。加入饱和食盐水(100ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩后柱层析纯化。将纯化后的产物(0.57g，1.0mmol)溶于5ml的乙腈中，在Ni/B的催化下，常温反应3h，过滤，重结晶(0.32g,56％)。将重结晶后的产物(0.16g,0.36mmol)加入乙醇(0.5ml)中，加热回流2h，过滤，乙醇重结晶得到产物(0.08g,52％)。1HNMR(400Hz,DMSO-d6)(δ7.5(s,1H),7.3(s,1H),6.8(s,1H),4.36(s,2H),3.90(t,2H),3.73(s,3H),3.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示：R1、R2分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3、NO2、R5、R6或R7；R5为O(CH2)nNR8R9，其中n为1、2、3或4；R8、R9分别为C1‑6的烷基、C3‑6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；R6为R10为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；R7为R11为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2，X为C、O、S或NH，Y为C或N。

【技术特征摘要】
1.一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示：
R1、R2分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R3、R4分别为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3、NO2、R5、R6或R7；
R5为O(CH2)nNR8R9，其中n为1、2、3或4；R8、R9分别为C1-6的烷基、
C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；
R6为R10为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2；
R7为R11为H、F、Cl、Br、OCH3、CH3或NO2，X为C、
O、S或NH，Y为C或N。
2.一种权利要求1所述的常山碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如
下步骤：
(1)将5.0mmol的与6.0mmol的叔丁醇钾混于四氢呋
喃溶剂中回流1h，冷却后再向混合液中加入5ml溶有6.0mmolNBS的乙腈和5
ml水的混合液，混合物常温搅拌0.5h,加入100ml质量分数10％的硫代硫酸钠
水溶液，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，再加6.0mmol6.0mmol无水碳酸钾反应1h，加入100ml饱和食盐水，再用50ml乙酸乙酯萃

\t取两次；有机层用50ml饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩后柱层析纯化，得
步骤(1)反应式为：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢宇靖，张焜，黄宝华，杜志云，庄子翀，雷琳，付成杰，胡冬萍，邓强，王郑亚，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44