用于输注B型羊毛硫抗生素的制剂制造技术

提供一种A用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含：B型羊毛硫抗生素或其盐，等渗水溶液，所述等渗水溶液包含糖醇例如甘油和/或糖和任选的缓冲剂，其中所述用于输注或直接注射的最终制剂不含可见微粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于胃肠外给药的B型羊毛硫抗生素及其衍生物的液体制剂，包括用于输注或直接注射的制剂，尤其是阿肽加定或脱氧阿肽加定化合物或其衍生物的胶状制齐U，所述制剂的液体浓缩物(例如用注射用水或等渗溶液稀释以提供最终用于输注或直接注射的制剂的液体浓缩物)和/或用注射用水或等渗溶液重构的其冻干形式(以干燥形式提供某些或所有组分)。本专利技术也延伸至制备所述制剂的方法以及所述制剂在治疗，例如治疗微生物感染，尤其是革兰氏阳性细菌感染，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
技术介绍
B型羊毛硫抗生素已知很多年了且其实际上是球状的。相反，A型羊毛硫抗生素是长的柔性分子。在撰写时B型羊毛硫抗生素还没有发展为获得用于治疗人类的政府批准。通常，B型羊毛硫抗生素的推荐递送是经口的或局部的。这是因为许多分子具有差的溶解性/生理化学性质，这使得它们难以以适于胃肠外给药的方式配制，例如在Malabarba等人(The Journal of Antibioticsl986 年 11 月，1506-1511 页)中，B 型羊毛硫抗生素配制成Methocell中的悬浮液,用于皮下注射。然而，本专利技术人相信，在有`些情况下，例如当感染是急性和/或不能通过局部给药治疗时，将用于通过输注或通过直接注射给药的产物形式的B型羊毛硫抗生素给药将是非常有用的。盐水是输注或注射常用的介质。然而，发现B型羊毛硫抗生素的特点有点象蛋白质，在盐存在下趋于沉淀或团聚。因此，含有显著的盐含量的B型羊毛硫抗生素制剂对于输注或注射而言通常是不稳定或不适合的。当用于本上下文时，盐用于指氯化钠或氯化钾。通过阅读本说明书，将清楚盐用于其他不涉及使用氯化钠或氯化钾的上下文中。本专利技术涉及适于通过输注或直接注射给药的B型羊毛硫抗生素制剂。专利技术概述因此，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。尤其是，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制齐U，其包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。附图说明图1是激光束透过含有两种对照制剂(葡萄糖和万古霉素)和实施例1制剂的比色皿后的一系列照片。对于实施例1制剂，由于通过制剂的光散射(雷利散射)，透过所述制剂的激光束是可见的。相反，在对照制剂中看不见激光束。在各种情况下样品中激光束的存在或不存在对于肉眼是清楚可见的。图2是显示用实施例1或万古霉素以多种mg/kg剂量水平处理后，感染小鼠的大腿组织中菌落形成单位数的变化的图。图3是显示用实施例1或万古霉素处理后小鼠大腿组织中细菌计数的剂量依赖性减少的图。图4是显示小鼠血浆中实施例1的平均血浆浓度随着时间过去而变化的图。图5显示根据本专利技术的制剂的照片。图6是表现冻干制剂、液体浓缩物和最终制剂之间的相互作用的示意性图。令人惊奇地，本专利技术人确定，B型羊毛硫抗生素或其盐可以在糖和/或糖醇载体中配制为用于输注或直接注射。在一个实施方式中，采用盐形式的B型羊毛硫抗生素。如本文所使用的，输注用于指制剂的大体积的给药，例如IOOmL或更多，例如300-500mL，其尤其是静脉内给药。用于输注的制剂必须是接近等渗的。直接注射用于指采用注射器和针或自动化泵的制剂的快速给药，例如用于给药肝素。通常给药的体积为5-25mL，例如10-20mL，在1到5分钟期间内递送。用于直接注射的制剂必须是接近等渗的。通常，所述制剂是胶状的。因此，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中所述制剂或其浓缩物可通过0.2微米过滤器过滤，且当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。本专利技术胶状制剂通过以下事实区别于溶液:透过制剂(例如容纳于Icm比色皿中的)的极化光束(例如来自激光)，引起制剂从其中散射肉眼可见的光(例如以光束形式)。不希望被理论束缚，这种发光通道可称为廷德尔光束或瑞利散射，这两者都是通过胶体中的颗粒使光散射的结果。在一个实施方式中，透过制剂的激光的波长为200nm。因此，在一个实施方式中，当一束光从其中透过时，发光通道(例如廷德尔光束)在/从制剂中产生。在进一步独立的方面，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的胶状药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素盐，等渗水溶液，其包含糖醇例如甘油，和/或糖，以及任选地，缓冲剂，其中所述胶状制剂包含平均尺寸小于200nm的微粒或溶胶相。专利技术详述对于人输注胶状药物制剂例如胶状悬浮液是可接受的，只要它们是稳定的和可以灭菌的，例如后者可通过0.2 μ m过滤器过滤而实现。这些过滤器足够小从而阻止病原体通过它们，因此可用于使得不是无菌制备的制剂适于胃肠外给药于人或动物。令人惊奇地，本专利技术人发现，B型羊毛硫抗生素的某些盐的溶解性大于相应的母体化合物，且这些盐在水性等渗的糖醇和/或糖溶液中形成稳定的胶状制剂。有意思的是，相同化合物在等渗的盐溶液中不形成稳定的制剂。尤其是，本专利技术制剂不含可见微粒，这对于用于胃肠外给药的制剂而言是极其重要的。 美国药典第I章，注射，在“外来和微粒物质”下描述了以下内容:“应该将所有胃肠外制剂的各最终容器检查到对于其内容物中存在可观察到的外来和微粒物质(以下称为“可见微粒”)的可接受程度。应该将检查过程设计并限制为确保全部胃肠外制剂的每一批基本上不含可见微粒。应该参考源自制备或填充过程的类型的可见范围的微粒进行检查过程质量制定。应该丢弃其内容物显示可见微粒迹象的每个容器。术语“基本上不含”表示胃肠外产品开发和制备中的多种困难的挑战之一，不断需要发展“基本上不含”的含义是什么的定量和科学上站得住脚的定义。在上文中，除介绍术语“基本上不含”之外，包含反映对于胃肠外制剂的外观检查的出版的科学文献和草案指南的大多数观点的措辞，即，其集中在制备环境中的外观检查上，其中主要关心的是对单个小瓶、药盒或注射器进行有效的接受/丢弃决定。在产品开发环境中的外观检查可以不同于制造中的外观检查。”因此通过肉眼观察的外观检查和微粒与胃肠外制剂的制造有关。肉眼可见在本说明书上下文中是指具有适当的视力、或用例如眼镜或隐形眼镜矫正的观察者，且训练所述观察者以进行相关的外观检查。在适当的条件下检查制剂时，若存在微粒则对于所述观察者将是看得见的。当在等渗盐水中配制时，可以发生化合物的团聚，导致制剂中的不希望的微粒。如本文所使用的，等渗用于指适于胃肠外给药的溶液，例如因为它具有与血液大约相同的溶质浓度。如本文所使用的，高渗用于指具有高于血液的溶质浓度的溶液。如本文所使用的，低渗用于指具有低于血液的溶质浓度的溶液。在一个实施方式中，所述制剂具有低的盐含量,例如无机盐含量,如0.5% w/v或更低，例如0.3% w/v或更低,如0.2% w/v或更低,尤其是0.1% w/v或更低的氯化钠、氯化钾或组合盐含量。本专利技术的液体制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含：B型羊毛硫抗生素或其盐，等渗水溶液，其包含糖醇例如甘油和/或糖和任选的缓冲剂，其中所述用于输注或直接注射的最终制剂不含可见微粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.11 GB 1013513.51.用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含: B型羊毛硫抗生素或其盐， 等渗水溶液，其包含糖醇例如甘油和/或糖和任选的缓冲剂， 其中所述用于输注或直接注射的最终制剂不含可见微粒。2.根据权利要求 1的制剂，其中所述B型羊毛硫抗生素具有式(I):3.根据权利要求2的制剂，其中所述片段:4.根据权利要求2或3的制剂，其中Z是H或Ala。5.根据权利要求4的制剂，其中Z是H。6.根据权利要求2-5中任一项的制剂,其中Ar1代表苯基,其被一个或两个NO2基团或一至五个(例如2、3或4个)卤素基团、或其组合取代。7.根据权利要求2-6中任一项的制剂，其中所述化合物是式(II):8.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是Q。9.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是-CH2-。10.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是C2_12烷基链，其中任选一个或多个碳(例如1、2或3个)被独立地选自N、O或S的杂原子替代，其中所述链任选被一个或多个(例如I个或2个)氧代基或硝基取代。11.根据权利要求10 的制剂，其中 Y 是-CH2CH2NHC (O) -、-CH2CH2CH2NHC (O)-或-CH2CH2NHCH2-。12.根据权利要求2-6中任一项的制剂，其中所述化合物是式(III):13.根据权利要求1-12中任一项的制剂，其中所述制剂或其浓缩物可以通过0.2微米过滤器过滤。14.根据权利要求1-13中任一项的制剂，其中所述制剂或其浓缩物是胶状的。15.根据权利要求1-14中任一项的制剂，其中当光直射其中时，所述制剂或其浓缩物产生廷德尔束。16.根据权利要求1-15中任一项的制剂，其用于通过输注给药。17.根据权利要求1-15中...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·N·阿普尔亚德，S·N·沃德曼，
申请(专利权)人：诺瓦克塔生物系统有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB