本发明专利技术涉及获自Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｎａｍｉｂｉｅｎｓｉｓ（ＤＳＭ ６３１３）的式（Ⅰ）化合物，其用于治疗细菌感染、病毒感染和／或疼痛的用途，和包含它的药物组合物，所述式（Ⅰ）中Ｒ３和Ｒ４独立地为Ｈ或ＯＨ，且其中ｍ和ｎ彼此独立地为０、１或２。式（Ⅰ）化合物已被定义为Ｌａｂｙｒｉｎｔｈｏｐｅｐｔｉｎ，并由１８个氨基酸的高度桥连的肽结构组成，所述肽结构含有羊毛硫氨酸样残基和α二取代的氨基酸类似物。该氨基酸序列为ＸＤＷＸＬＷＥＸＣＸＴＧＸＬＦＡＸＣ，其中两个Ｃｙｓ残基形成二硫键，且各Ｘ独立地表示涉及桥连键的非天然氨基酸之一。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及从w/m》/e s& (DSM 6313)分离的新肽，其 制备方法及其用于制备下述药物的用途，所述药物用于治疗细菌感染、治 疗病毒感染和治疗疼痛。
技术介绍
文献中已知若干种高度桥连的肽，例如从芋螺(cone snail)中分离的芋 螺多肽(conopeptide，综述见例如Terlau & Olivera， Physiol. Rev. 2004， 84， 41-68)或来自革兰氏阳性菌来源的所谓的羊毛硫抗生素(Chatterjee等， Chem. Rev. 2005， 105， 633-683)。所述肽具有多种功用。在其他功用中，羊 毛硫抗生素乳链菌肽从许多年前已被用作食品防腐剂。所述芋螺多肽例如适用于治疗疼痛、糖尿病、多发性硬化和心血管疾 病，并且目前正进行临床前或临床开发。芋螺多肽的实例为a-GI (序列 ECCNPACGRHYSC*, *酰胺化的，连接能力(connectivity): 1-3 ，2-4) 和a-GID (序列IR/CCSNPACRVNNOHVC,连接能力l-3，2-4),其 中O/Hyp是羟脯氨酸，且连接性指出涉及各特异二硫键的半胱氨酸的位 置，例如在a-GID中为第一到第三，和第二到第四<formula>formula see original document page 6</formula>j__-^_■^--.............-'—'S -S -~~-H2N-lle-Arg-Cys-CSer-Asn-PrcKAIa-Gys-Arg-WAS!>Mf>Hyp'His-His-Cys-OHL__——s—$——__J(ex-GID)。专利技术概述现在已惊人地发现，高度桥连的肽可从微生物菌林爿/朋/mw^m /m附/6/e^y (DSM 6313)中分离，并适用于治疗细菌感染、病毒感染和/或 疼痛。专利技术详述本专利技术的一个实施方案是式(I)化合物，其中Rl为H、 C(OHC广C6)烷基或C(0)-0-(C广C6)烷基； R2为OH、 NH2、 NH-(C广C6)烷基、NH-(C广C4)亚烷基-苯基或 NH-(d-C4)亚烷基-吡咬基；R3和R4彼此独立地为H或OH，或R3和R4 —起为-O;且m和n7彼此独立地为0、 l或2;其为任何立体化学形式，或是任何比例的任何立 体化学形式的混合物，或其生理学可耐受的盐。在另 一实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 m和n如上文定义。R1优选为H。 R2优选为OH。 R3和R4优选为H或OH，其中如果 R3为OH则R4为H，且如果R3为H则R4为OH，或R3和R4 —起为 =0。更优选R3和R4为H或OH，其中如果R3为OH则R4为H，且如 果R3为H则R4为OH。优选m和n均为0，或m和n均为2，或m为0且n为2，或m为2 且n为0。更优选m和n均为0。本专利技术的另一实施方案是式(I)或式(II)化合物或其生理学可耐受的盐，其中Rl为H; R2为OH;R3和R4为H或OH,其中如果R3为OH则R4为H，且如果R3 为H则R4为OH;且m和n彼jt匕独立地为0、 l或2，优选m和n均为0，或m和n均 为2，或m为0且n为2，或m为2且n为0，尤其优选m和n均为O。 最优选式(I)化合物是式(III)化合物<formula>formula see original document page 9</formula>为了进一步表征本专利技术的化合物，从核糖体肽合成将肽残基转化回其 可能的前体。残基l和10中的a、 a-双取代的氨基酸在文献中没有报导。 所述氨基酸可被描述为通过亚甲基桥连并在P-位置上被取代的Ala残基， :i口下文所示<formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术还涉及根据本专利技术的式(l)、 (n)和(lll)的化合物的所有明显化学 等价物。这些等价物是下述化合物，其仅显示轻孩t的化学差异并具有相同 的药理学作用，或其在温和条件下被转化为根据本专利技术的化合物。所述等 价物也包括例如式(l)、 (ii)和(ni)的化合物的盐、还原产物、氧化产物、部 分水解过程的酯、醚、缩醛或酰胺，以及本领域技术人员能够使用标准方 法制备的等价物，除此之外，还包括所有的旋光对映体和非对映异构体和 所有的立体异构形式。除非另有说明，式(I)化合物中的手性中心以R构型或S构型存在。本专利技术涉及光学纯净的化合物和立体异构体混合物二者，例如对映异构体混 合物和非对映异构体混合物。式(I)、 (II)和(III)的化合物的生理学耐受的盐理解为其有机盐及其无机 盐，如Remington's Pharmaceutical Sciences(笫17版，第1418页(1985)) 中所述。因为其生理和化学稳定性及其溶解度，对酸根尤其优选钠盐、钾 盐、钩盐和铵盐；对碱基尤其优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，或羧酸盐或 磺酸盐，如乙酸盐、柠檬酸盐、苯曱酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石 酸盐和对曱笨璜酸盐。全文中本专利技术的化合物被称作Labyrinthopeptin。本专利技术还涉及制备其中m和n彼此独立地为0、 1或2的式(I)化合物 的方法，所述方法包括a) 在合适的条件下，在培养基中发酵菌林JdVio/mw/ni wfl附幼/emis (DSM6313),或其变体和/或突变体之一，直到培养基中产生一种或多种式 (I)化合物，b) 从培养基中分离式(I)化合物，和c) 适当时将式(I)化合物衍生化，和/或适当时将其转化为生理学可耐 受的盐。本专利技术优选地涉及制备式(I)化合物的方法，其中化合物(I)是式(II)化 合物，更优选地本专利技术涉及制备式(I)或优选制备(II)的化合物的方法，其中 m和n均为0，或m和n均为2，或m为0且n为2，或m为2且n为0。尤其优选的，本专利技术优选地涉及制备式(I)化合物的方法，其中化合物 (I)是式(III)化合物。培养基是营养溶液或固体培养基，其含有至少 一种惯用碳源和至少一 种氮源，以及一种或多种惯用无机盐。根据本专利技术的方法可用于以实验室规模发酵(毫升到升的规模)，和用 于以工业规模发酵(立方米的规模)。用于发酵的合适碳源是可同化的糖类和糖醇，例如葡萄糖、乳糖、蔗10糖或D-甘露糖醇，以及含糖类的天然产物，例如麦芽提取物或酵母提取物。含氮营养物的例子是氨基酸；肽和蛋白质及其降解产物，例如酪蛋白、蛋 白胨或胰蛋白胨；肉提取物；酵母提取物；谷蛋白；地面种子(ground seed), 例如来自玉米、小麦、豆类、大豆和棉花植物；来自生产醇的蒸馏残渣； 肉粉；酵母提取物；铵盐；硝酸盐。优选该氮源是一种或多种已通过合成 或生物合成获得的肽。无机盐的实例是碱金属、碱土金属、铁、锌、钴和 锰的氯化物、碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐。微量元素的实例是钴和锰。特别适用于形成本专利技术的Labyrinthopeptin的条件如下0.05到5%， 优选0.1到2.5%的酵母提取物；0.2到5.0%,优选0.1到2%的酪胨；0.02 到1.0%,优选0本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ 其中 Ｒ１为Ｈ、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ２为ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＮＨ－（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［４］）亚烷基－苯基或ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚烷基－吡啶基； Ｒ３和Ｒ４彼此独立地为Ｈ或ＯＨ，或Ｒ３和Ｒ４一起为＝Ｏ；且ｍ和ｎ彼此独立地为０、１或２； 所述化合物为任何立体化学形式，或是任何比例的任何立体化学形式的 混合物，或其生理学可耐受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-10-6 06020980.61. 式(I)化合物，其中R1为H、C(O)-(C1-C6)烷基或C(O)-O-(C1-C6)烷基；R2为OH、NH2、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C1-C4)亚烷基-苯基或NH-(C1-C4)亚烷基-吡啶基；R3和R4彼此独立地为H或OH，或R3和R4一起为＝O；且m和n彼此独立地为0、1或2；所述化合物为任何立体化学形式，或是任何比例的任何立体化学形式的混合物，或其生理学可耐受的盐。2.根据权利要求l的式(I)化合物，其为式(II):<formula>formula see original document page 3</formula>3. 根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中Rl为H。4. 根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中R2为OH。5. 根据权利要求1或4的式(I)化合物，其中R3和R4为H或OH， 其中如果R3为OH则R4为H,或如果R3为H则R4为OH，或R3和 R4 —起为-O。6. 根据权利要求1到5中任一项的式(I)化合物，其中R3为OH且 R4为H，或如果R3为H则R4为OH。7. 根据权利要求1到6中任一项的式(I)化合物，其中m和n均为O, 或m和n均为2，或m为0且n为2，或m为2且n为0。8. 根据权利要求1到7中任一项的式(I)化合物，其中m和n均为0。9. 根据权利要求1到8中任一项的式(I)化合物，其中Rl为H; R2 为OH; R3和R4彼此独立地为H或OH，其中如果R3为OH则R4为H, 且如果R3为H则R4为OH;且m和n彼此独立地为0、 1或2。10. 根据权利要求1到9中任一项的式(I)化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：G赛博特，L韦尔泰希，J温克，I温克勒，R聚斯穆特，G谢尔里克，K迈因德尔，M布伦斯特鲁普，H霍夫曼，H居林，L托蒂，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。