【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及基于多聚体多表位肽的流感疫苗的药物组合物及它们的制备方法。特别地，本专利技术提供了包含多聚体多表位多肽和含胍基的氨基酸的微粒悬液、它们的制剂及它们用于针对流感保护受试者的用途。专利技术背景流感是由迅速突变的流感病毒引起的感染性很强的疾病。流感很容易传播，并以季节性流行病在世界各地扩散，每年感染总人口的5％-20％。根据世界卫生组织(WHO)，每年在季节性爆发期间250,000-500,000人死于流感相关的原因。仅在美国(USA)，在典型年中，多于200,000人因季节性流感住院。流感感染可以是轻度的、中度的或严重的，范围从无症状经由轻度上呼吸道感染和气管支气管炎至严重的、偶尔致死的病毒性肺炎。感染与肺部和心血管并发症相关，所述并发症导致高发病率和死亡率，主要影响处于风险中的人群诸如幼儿、老人及患有慢性医学状况的个体。在三种类型的流感病毒中，甲型流感病毒和乙型流感病毒分别引起人类中的约80％和20％的流感疾病，而丙型流感病毒不感染人类。由于血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)表面蛋白的频繁的抗原漂移和转变，甲型流感病毒具有许多子毒株和物种特异性的特点并被认为是广泛季节性流行病和大流行病的主要原因。在抗原变化后，经由未被免疫系统识别的病毒毒株的感染可导致被感染的个体的降低的免疫应答，其中更显著的变化将产生不太有效的对身体免疫防御的刺激。抗原漂移或转变可触发各自的流感流行病或大流行病，如最近的禽流感和猪流感大流行病毒株经历的。迄今，商购可得的流感疫苗包含每年根据是高峰流感季节期间最普遍的毒株的预测选择的甲型流感抗原和乙型流感抗原。然而，由...
【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物呈微粒的水性悬液形式，所述组合物包含至少一种多聚体‑多表位多肽、含胍基的氨基酸或其衍生物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，所述至少一种多聚体‑多表位多肽包含多个拷贝的多种流感病毒肽表位，其中在所述水性悬液中的微粒具有均匀的聚集体粒度分布，其中95％的聚集体尺寸落入一个数量级的尺寸范围内。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.03 US 61/974,4491.一种药物组合物，所述药物组合物呈微粒的水性悬液形式，所述组合物包含至少一种多聚体-多表位多肽、含胍基的氨基酸或其衍生物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，所述至少一种多聚体-多表位多肽包含多个拷贝的多种流感病毒肽表位，其中在所述水性悬液中的微粒具有均匀的聚集体粒度分布，其中95％的聚集体尺寸落入一个数量级的尺寸范围内。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在所述悬液中的95％的聚集体具有选自由以下组成的组的尺寸范围分布：0.5-5μm、0.6-6μm、0.7-7μm、0.8-8μm、0.9-9μm、1-10μm、2-20μm、3-30μm、4-40μm及5-50μm。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述含胍基的氨基酸为精氨酸(Arg)。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述含胍基的氨基酸为L-Arg盐酸盐(L-Arg HCl)。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述含胍基的氨基酸或衍生物处于0.1-2.0M的浓度。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含在1-50M的浓度的缓冲剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自由以下组成的组：柠檬酸盐缓冲剂、赖氨酸缓冲剂及甘氨酸缓冲剂。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述缓冲剂保持pH在5.0至7.6的范围内。9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含1-10mg/ml多聚体-多表位流感多肽、0.1-0.5M L-精氨酸及10-50mM柠檬酸盐缓冲剂，并具有在4至7的范围内的pH。10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物包含0.1-0.3ML-精氨酸及10-30mM柠檬酸盐缓冲剂，并具有在5.5至6.5的范围内的pH。11.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物包含约2.5mg/ml多聚体-多表位流感多肽、约0.2M精氨酸及约20mM柠檬酸盐缓冲剂，并具有约6的pH。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多聚体-多表位多肽包含3-5个重复的4-9种肽表位，每个表位选自由以下组成的组：HA354-372(E1,SEQ ID NO:82)、HA 91-108(E2,SEQ ID NO:48)、M1 2-12(E3,SEQ ID NO:25)、HA 150-159(E4,SEQ ID NO:52)、HA 143-149(E5,SEQ ID NO:51)、NP 206-229(E6,SEQ ID NO:64)、HA 307-319(E7,SEQ ID NO:59或89)、NP 335-350(E8,SEQ ID NO:69)及NP 380-393(E9,SEQ ID NO:70)。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述多聚体-多表位流感多肽为具有如在SEQ ID NO:86中列出的氨基酸序列的M-001。14.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于针对流感免疫接种受试者。15.一种产生纯化的重组多肽的方法，所述方法包括以下步骤：i.提供在水性溶液中在1.5-5mg/ml的浓度的至少一种多聚体多表位流感多肽，所述水性溶液包含离液剂、去垢剂、还原剂以及提供在7-10的范围内的pH的缓冲剂；ii.通过逐渐去除所述离液剂和所述还原剂诱导可控聚集；以及iii.添加含胍基的化合物，以获得具有均匀聚集体粒度分布的稳定的微粒悬液，其中95％的聚集体尺寸落入一个数量级的尺寸范围内。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述离液剂为5-8M尿素和1-4M硫脲，所述去垢剂为0.5％-4％CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基胺基]-1-丙磺酸盐)，且所述缓冲剂为5-100mM甘氨酸。17.根据权利要求15所述的方法，其中逐渐去除离液剂和变性剂通过超滤进行。18.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括以下步骤：i.提供表达至少一种多聚体-多表位流感多肽的大肠杆菌细胞；ii.进行所述大肠杆菌细胞的裂解、细菌细胞破坏和离心...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉姆·尤里特斯基，巴里·科恩，左哈尔·加德里，希蒙·哈辛，
申请(专利权)人：彼昂德瓦克斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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