嘧啶并[4,5‑b]吲哚衍生物及其在造血干细胞的扩增中的应用制造技术

提供了嘧啶并[4,5‑b]吲哚衍生物。这些化合物可用于扩增造血干细胞群，特别是人类造血干细胞群。所述化合物也可用于涉及造血干细胞的疾病的药物治疗中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶并[4,5-b]吲哚衍生物及其在造血干细胞的扩增中的应用相关申请的引用本申请要求2012年1月27日提交的美国临时申请号61/591,521的优先权利益。将该申请的全部内容结合于此以供参考。
本专利技术涉及嘧啶并[4,5-b]吲哚衍生物。并且，本专利技术涉及嘧啶并[4,5-b]吲哚衍生物用于扩增造血干细胞的应用。此外，本专利技术涉及包含造血干细胞的疾病的治疗。
技术介绍
造血干细胞(HSC)的主要来源是骨髓和脐带血(UCB)。HSC被用于移植位点(自体的或同种异体的)，其构成用于实现患者的治愈的最有效的治疗策略之一，所述患者患有恶性血液病、骨髓衰竭性贫血(bonemarrowfailureconditions)、多种全球性关心的先天性疾病(例如，镰刀状细胞贫血症和地中海贫血)和自身免疫疾病如狼疮。然而，由于不能充分地离体扩大这些细胞，使程序安全和成功，这种救命的或生命-改进的治疗的机会不可用于在世界各地成千上万的人。更具体地，因为没有发现人类白细胞抗原(HLA)完全相同的捐赠者，对于每3个患者，一个将放弃移植的机会。另外部分的患者将不可以简单地获得移植，因为太少的HSC可供成功的移植的嫁接(也就是，脐带血或自体的)使用。骨髓移植的安全和有效性直接地取决于HSC的数目和可用于嫁接的祖细胞。可注入的越多，血液系统恢复的更迅速，并且由于粒细胞的缺少的感染的危险的窗口或由于血小板的缺少的出血的危险的窗口更小。提供足够的HSC的挑战进一步升级，其中如在主要的遗传性血液病的基因治疗的背景中(世界各地的发病率和死亡率的主要遗传原因)优选非骨髓抑制的调理。在成年人中，HSC主要存在于骨髓中，且必须将其动员，以便在通过血浆分离置换法收集，用于自体的或同种异体的造血干细胞移植(HSCT)之前进入循环。足够数目的CD34+细胞的收集，(HSC)的替代标志是最重要的，因为CD34+细胞的剂量影响造血恢复的成功和比率。几个报告表明，更高注入的CD34+细胞剂量是改良的存活的独立预测。两个最通常使用的动员方案是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和G-CSF增强型化学疗法。当与G-CSF一起给予时，由2008年，美国食品和药品监督管理局(FDA)和加拿大卫生部2011年批准的普乐沙福，CXCR4拮抗剂提高HSC的动员。然而，因为白血病细胞的动员，所以在患有白血病的患者中普乐沙福被禁忌。估计利用当前使用的动员方案不能获得足够数目的CD34+细胞/kg影响达到15％的患者(在疾病之间变化)。经常，通过正常的和癌干细胞存在于骨髓和因而，可能被动员的事实，限制自体HSCT在恶性血液病中的应用。具有BM或mPBSC的同种异体HSCT是另一个移植备选方案。然而，约三分之一至四分之一的这种类型的移植合格的患者不能找到适当的捐赠者。对于获得移植的那些，由于移植物抗宿主疾病，复发或移植物排斥；和长时期的免疫缺陷的危险，存在高频率的移植相关的死亡率。可替换地，已经显示脐带血作为同种异体HSCT中的有效的选择。然而，典型地，单一的CB单元为成年患者用于迅速的和有效的造血恢复提供不充足的HSC。支持由鼠重建试验测量的鼠或人类HSC数目的细胞因子-介导的短期维持乃至适度的增加的体外条件通常伴随后来类型的祖细胞群的更稳健的增加。最近，在含有其他因子如纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素生长因子结合蛋白、血管生成素类生长因子和多效生长因子的培养中描述了鼠和人类HSC的更显著的增加。然而，这些后来的报告迄今为止是孤独的且等待独立的证明。体外利用标准的细胞因子获得的HSC的短期增加也是不可避免的，随后是最终的HSC消耗。人类HSC扩增的替代策略涉及利用基质元素或可溶的形态发生配体(例如，刺激Notch、Wnt和Hedgehog路径)、具体的细胞内信号通路的靶向操作(PGE2、ROS、p38和MAPK抑制剂)或具体的转录因子的操作(例如，Hox、Hlf)的它们的培养。用于HSC的离体扩增的其他临床途径包含利用：ⅰ)嘌呤衍生物(StemRegenin1)(SR1)，芳烃受体拮抗剂(Boitano,AEetal."Arylhydrocarbonreceptorantagonistspromotetheexpansionofhumanhematopoieticstemcells"Science329:1345-1348.2010)；ⅱ)山竹醇(Garcinol)，组蛋白乙酰转移酶抑制剂(Nishino,Tetal."ExvivoexpansionofhumanhematopoieticstemcellsbyGarcinol,apotentinhibitorofhistoneacetyltransferase"PLoSONE6(9):e24298.2011)；和ⅲ)NR-101，非肽基小分子c-MPL激动剂(Nishinoetal."Exvivoexpansionofhumanhematopoieticstemcellsbyasmall-moleculeagonistofc-MPL"Exp.Hem.2009；37:1364-1377)的孵育。SR1的特征提供低分子量(LMW)化合物具有促进HSC扩增的能力的原理的证明。临床研究强调不仅需要执行的移植的持久性，而且需要最小化移植后有用的粒细胞水平出现的时间的重要性，所述时间，反过来，取决于注入的细胞的短期再繁衍的数目。与未处理的细胞相比，到目前为止，临床上没有证明利用细胞因子的培养中扩张的骨髓或脐带血细胞的移植的造血恢复的有用的加速。具有利用动员的Notch配体扩增的细胞的试验的早期结果首先显示用于任何(甚至适度的)祖细胞扩增策略的潜在的临床效用(Delaneyetal."Notch-mediatedexpansionofhumancordbloodprogenitorcellscapableofrapidmyeloidreconstitution"Nat.Med.16(2):232-236.2010)。然而，通过需要在来自体内的扩增步骤期间利用动员的Delta-1融合蛋白和通过对干细胞的有记录的作用的缺乏(影响似乎限于更多分化型祖细胞)限制这种途径。临床试验中的其他途径包括：ⅰ)StemEx，利用未处理的UCB细胞的共注入的，利用铜螯合剂四乙基五胺(TEPA)和细胞因子培养的UCB细胞的组合；阶段Ⅰ结果显示，与先前的报告相比，没有改进到嗜中性粒细胞或血小板嫁接的时间(deLimaMetal."Transplantationofexvivoexpandedcordbloodcellsusingthecopperchelatortetraethylenepentamine:aphasel/llclinicaltrial"BoneMarrowTransplant.2008；41(9):771-778)；和16-16二甲基前列腺素E2(PGE2)，用于改进UCBT在阶段Ⅰ试验中的归巢。因而，需要用于增加造血干细胞和祖细胞的扩增的新的策略。本领域中已知用于那个方面的某些嘧啶并[4,5-b]吲哚衍生物；例如，在WO2003/037898；WO2004/058764；WO1998/042708；WO1997/002266；WO20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I或II的化合物或其盐或前药，其中：Z是1)‑P(O)(OR1)(OR1)，2)‑C(O)OR1，3)‑C(O)NHR1，4)‑C(O)N(R1)R1，5)‑C(O)R1，6)‑CN，7)‑SR1，8)‑S(O)2NH2，9)‑S(O)2NHR1，10)‑S(O)2N(R1)R1，11)‑S(O)R1，12)‑S(O)2R1，13)‑L，14)可选地用1、2或3个RA或R1取代基取代的‑苄基，15)‑L‑杂芳基，可选地用连接在所述L和所述杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，16)‑L‑杂环基，可选地用连接在所述L和所述杂环基团中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，17)‑L‑芳基，可选地用连接在所述L和所述杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，18)可选地用一个或更多个RA或R1取代基取代的‑杂芳基，或者，19)可选地用一个或更多个RA或R1取代基取代的‑芳基，并且其中，如果它已经不存在，则每一个取代基可选地连接至所述L基团，并且其中，当(R1)和R1连接至氮原子时，可选地，它们与所述氮原子结合在一起以形成可选地包含选自N、O和S的一个或更多个其他杂原子的3至7‑元环，可选地用一个或更多个R1或RA取代所述环；W是1)‑H，2)‑卤素，3)‑OR1，4)‑L‑OH，5)‑L‑OR1，6)‑SR1，7)‑CN，8)‑P(O)(OR1)(OR1)，9)‑NHR1，10)‑N(R1)R1，11)‑L‑NH2，12)‑L‑NHR1，13)‑L‑N(R1)R1，14)‑L‑SR1，15)‑L‑S(O)R1，16)‑L‑S(O)2R1，17)‑L‑P(O)(OR1)(OR1)，18)‑C(O)OR1，19)‑C(O)NH2，20)‑C(O)NHR1，21)‑C(O)N(R1)R1，22)‑NHC(O)R1，23)‑NR1C(O)R1，24)‑NHC(O)OR1，25)‑NR1C(O)OR1，26)‑OC(O)NH2，27)‑OC(O)NHR1，28)‑OC(O)N(R1)R1，29)‑OC(O)R1，30)‑C(O)R1，31)‑NHC(O)NH2，32)‑NHC(O)NHR1，33)‑NHC(O)N(R1)R1，34)‑NR1C(O)NH2，35)‑NR1C(O)NHR1，36)‑NR1C(O)N(R1)R1，37)‑NHS(O)2R1，38)‑NR1S(O)2R1，39)‑S(O)2NH2，40)‑S(O)2NHR1，41)‑S(O)2N(R1)R1，42)‑S(O)R1，43)‑S(O)2R1，44)‑OS(O)2R1，45)‑S(O)2OR1，46)可选地用1、2或3个RA或R1取代基取代的‑苄基，47)‑L‑杂芳基，可选地用连接在所述L和所述杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，48)‑L‑杂环基，可选地用连接在所述L和所述杂环基团中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，49)‑L‑芳基，可选地用连接在所述L和芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，50)‑L‑NR1(R1)，51)‑L‑)2NR1，52)‑L‑(N(R1)‑L)n‑N(R1)R1，53)‑L‑(N(R1)‑L)n‑杂芳基，可选地用连接在所述L和杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，54)‑L‑(N(R1)‑L)n‑杂环基，可选地用连接在所述L和杂环基团中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，55)‑L‑(N(R1)‑L)n‑芳基，可选地用连接在所述L和芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，56)‑O‑L‑N(R1)R1，57)‑O‑L‑杂芳基，可选地用连接在所述L和杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，58)‑O‑L‑杂环基，可选地用连接在所述L和杂环基团中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，59)‑O‑L‑芳基，可选地用连接在所述L和芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，60)‑O‑L)2‑NR1，61)‑O‑L‑(N(R1)‑L)n‑N(R1)R1，62)‑O‑L‑(N(R1)‑L)n‑杂芳基，可选地用连接在所述L和杂芳基中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，63)‑O‑L‑(N(R1)‑L)n‑杂环基，可选地用连接在所述L和杂环基团中的任一个或两者上的一个或更多个RA或R1取代基取代，64)‑O‑L‑(N(R1)‑L)n‑芳基，可选地用一个或更多个RA或R1取代基取代，65)‑S‑L‑杂芳基，可选地用一个或更多个RA或R1取代基取代，66)‑S‑L‑杂环基，可选地用一个或更多个RA或R1取代基取代，67)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.27 US 61/591,5211.一种通式II的化合物或其盐，其中：Z是-C(O)OMe，-C(O)OEt，CN，或-C(O)NHMeW是R2是-H，-Me，条件是所述通式II的化合物不是2.一种式IIA的化合物或其盐，其中R1是Me或Et并且W和R2各自是根据权利要求1中所限定的。3.一种通式IIB的化合物或其盐，其中W和R2各自是根据权利要求1中所限定的，并且Het是4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R2是苄基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中：Z是CO2Me或2-甲基-2H-四唑-5-基；R2是苄基或H。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R2是H。7.根据权利要求5所述的化合物，其中，W是8.根据权利要求7所述的化合物，其中，Z是9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R2是H。10.一种化合物，所述化合物是：或化合物1-18的盐、化合物21-25的盐、化合物33-34的盐、化合物37-40的盐、化合物42-48的盐和化合物50-55的盐。11.一种化合物，所述化合物是：12.一种化合物，所述化合物是：或其盐。13.一种包括根据权利要求1至12的任一项中所限定的化合物或其盐、和药用载体的药物组合物。14.包括根据权利要求1至12的任一项中所限定的化合物或其盐的试剂在制备用于增加干细胞和/或祖细胞的药物中的应用，其中体外或离体地使起始细胞群体与所述试剂接触。15.根据权利要求14所述的应用，所述应用是离体的。16.根据权利要求14或15所述的应用，包括使所述起始细胞群体与至少一种细胞扩增因子接触。17.根据权利要求14或15所述的应用，其中，起始细胞群体包含从...

【专利技术属性】
技术研发人员：居伊·索瓦若，伊夫·加鲁，瑞金·鲁埃尔，斯特凡娜·金格拉斯，伊曼·法里斯，
申请(专利权)人：蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA