用于预防或治疗丙型肝炎的环孢菌素类似物制造技术

本发明专利技术涉及新型环孢菌素类似物，其具有针对HCV的抗病毒活性并且可用于治疗HCV感染。更具体地，本发明专利技术涉及新型环孢菌素类似物化合物、含有此类化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法，以及用于制备此类化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2013年8月26日提交的美国临时申请号61/870,069的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本专利技术。
本专利技术涉及新型环孢菌素类似物，所述环孢菌素类似物具有针对HCV的抗病毒活性并且可用于治疗HCV感染。更具体地，本专利技术涉及新型环孢菌素类似物化合物、包含此类化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法，以及用于制备此类化合物的方法。专利技术背景在世界范围内，HCV感染是人肝疾病的主要诱因。估计美国有450万美国人存在HCV的慢性感染。虽然只有30％的急性感染有症状，但超过85％的受感染个体产生了慢性的、持久性的感染。估计1997年美国的HCV感染治疗成本为54.6亿美元。估计世界范围内有超过2亿人被慢性感染。HCV感染是全部慢性肝疾病中的40％至60％和全部肝移植中的30％的原因。在美国，慢性HCV感染占全部肝硬化、晚期肝疾病和肝癌中的30％。据CDC估计，到2010年，由HCV造成的死亡数将最低增加至38,000例/年。在抗HCV治疗剂的开发中存在相当多的障碍，所述障碍包括但不限于病毒的持久性、在宿主中复制期间病毒的遗传多样性、病毒发展成为药物抗性突变体的高发生率以及用于HCV复制及发病机理的可再生感染性培养系统和小动物模型的缺乏。在大多数情况下，假定感染具有温和的过程以及肝脏具有复杂的生物学性质，必需对可能具有显著副作用的抗病毒药物作出仔细的考虑。由于病毒表面抗原高度的可变性、多种病毒基因型的存在以及已经证实的免疫的特异性，所以不太可能在不久的将来研发出一种成功的疫苗。目前只有两种已经被批准的HCV感染疗法可以利用。最初的治疗方案总的来说包括3至12个月的静脉内干扰素-α(IFN-α)的过程，而一种新近被批准的第二代治疗包括利用IFN-α和通用型抗病毒核苷模拟物(例如利巴韦林)进行共同治疗。上述两种治疗均遭受与干扰素相关的副作用和针对HCV感染的低功效。由于已有疗法的差耐受性和令人失望的功效，因此需要研发用于治疗HCV感染的有效抗病毒剂。环孢菌素A(CsA)是一种从真菌多孔木霉(Tolypocladiuminjlaturn)中分离出来的中性环状十一氨基酸多肽，并且目前已经作为Neoral和sandimmunem(Novartis，Basel，Switzerland)市售，其已广泛用于预防器官移植排异反应。环孢菌素A及环孢菌素类似物的免疫抑制活性的分子基础是从环孢菌素(Cs)分子向细胞内被动扩散开始的，接着与其细胞内受体亲环素A(CypA)相结合。CypA属于这样的蛋白质家族，其能够催化顺式-反式肽基-脯氨酰基异构化作用，即，PPI酶，蛋白质折叠中的限速步骤。CsA及其它环孢菌素类似物与CypA的活性位点结合。然而，并不认为免疫抑制是由于CypAPPI酶活性的抑制作用而引发的。CsA-CypA复合物的靶标是Ca2+-钙调素依赖性的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白质磷酸酶—钙调磷酸酶(calcineurin)。在应答抗原呈递的T细胞中，细胞内Ca2+的增加激活钙调磷酸酶，所述钙调磷酸酶随后对被称为活化T细胞的核因子(“NFAT”)的转录因子进行脱磷酸化。经过脱磷酸化的NFAT经历了分子变化，例如，允许其穿透进入到核中的同二聚化作用，并且促进T细胞活化基因的表达。CsA及其它免疫抑制性环孢菌素衍生物抑制钙调磷酸酶，这导致了对细胞因子基因表达的抑制，例如促进T细胞活化和增殖即免疫抑制活性的白细胞介素-2(IL-2)。据报道，环孢菌素A及某些衍生物具有抗HCV活性，参见Watashi等，Hepatology，2003，第38卷，第1282-1288页；Nakagawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，第313卷，第42-7页，以及Shimotohno和K.Watashi，2004AmericanTransplantCongress，摘要号648(AmericanJournalofTransplantation2004,第4卷，第8期，第1-653页)。Nakagawa等的文章中的作者指出：某些伴随活性，例如亲环素所具有的那些活性，可能对于所述病毒蛋白质的加工以及成熟而言并且对于病毒复制而言是至关重要的。具有HCV活性的环孢菌素衍生物可以通过具有下述编号的国际公布而知晓：WO2005/021028、WO2006/039668、WO2006/038088、WO2006/039688、WO2007/112352、WO2007/112357、WO2007/112345以及WO2007/041631。随后受控的临床试验表明，环孢菌素A与干扰素α2b的组合比干扰素单一治疗更为有效，特别是对于具有高病毒载量的患者而言(Inoue等\CombinedInterferonα2bndCyclosporinAintheTreatmentofChronicHepatitisC:ControlledTrial,\J.Gastroenterol.38:567-572(2003))。PCT国际专利公布号WO2006/005610近来描述了环孢菌素A与聚乙二醇化干扰素组合用于治疗丙型肝炎病毒感染。此外，PCT国际专利公布号WO2005/021028涉及非免疫抑制性环孢菌素用于治疗HCV病症。另外，Paeshuyse等，\PotentandSelectiveInhibitionofHepatitisCVirusReplicationbytheNon-ImmunosuppressiveCyclosporinAnalogueDEBIO-025,\AntiviralResearch65(3):A41(2005)近来公布了关于一种非免疫抑制性环孢菌素类似物DEBIO-025的结果，所述DEBIO-025表现出对丙型肝炎病毒复制具有有效的和选择性的抑制作用。Debio-025的确对亲环素A具有有效的结合亲和性。专利技术概述本专利技术涉及在下文中表示的新型环孢菌素类似物、含有此类化合物的药物组合物，以及用于在需要用所述化合物进行此类治疗的受试者中治疗病毒(特别是丙型肝炎病毒)感染的方法。在其首要的实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物：R1和A各自独立地选自：a)R11，其选自：1)氢；2)氘；3)C1-C8烷基；4)取代的C1-C8烷基；5)C2-C8烯基；6)取代的C2-C8烯基；7)C2-C8炔基；8)取代的C2-C8炔基；9)C3-C12环烷基；10)取代的C3-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的化合物：R1选自：a)R11，其选自：1)氢；2)氘；3)C1‑C8烷基；4)取代的C1‑C8烷基；5)C2‑C8烯基；6)取代的C2‑C8烯基；7)C2‑C8炔基；8)取代的C2‑C8炔基；9)C3‑C12环烷基；10)取代的C3‑C12环烷基；11)芳基；12)取代的芳基；13)杂环烷基；14)取代的杂环烷基；15)杂芳基；或16)取代的杂芳基；b)–C(O)N(R12)(R13)，其中R12和R13独立地选自R11并且R11如先前所定义或者R12和R13与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；c)R14，其中R14选自：1)‑M‑R11，其中R11如先前所定义，并且M选自：i.C1‑C8亚烷基；ii.取代的C1‑C8亚烷基；iii.C2‑C8亚烯基；iv.取代的C2‑C8亚烯基；v.C2‑C8亚炔基；vi.取代的C2‑C8亚炔基；vii.C3‑C12环亚烷基；viii.取代的C3‑C12环亚烷基；2)–M‑NR15R11，其中R15是R11或者R15和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基，M如先前所定义；3)–M‑S(O)mR11，其中m＝0、1或2；M和R11如先前所定义；4)–M‑OR11，其中M和R11如先前所定义；5)–M‑C(O)R16，其中M如先前所定义，并且R16选自：i.C1‑C8烷基；ii.取代的C1‑C8烷基；iii.C2‑C8烯基；iv.取代的C2‑C8烯基；v.C2‑C8炔基；vi.取代的C2‑C8炔基；vii.C3‑C12环烷基；以及viii.取代的C3‑C12环烷基；6)–M‑OC(O)R16，其中M和R16如先前所定义；7)–M‑OC(O)OR16，其中M和R16如先前所定义；8)–M‑NR17C(O)R16，其中R17是R11，M和R16如先前所定义；9)–MNR17C(O)OR16，其中R17、M和R16如先前所定义；10)–M‑C(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；11)–M‑C(O)N(R17)‑OR11，其中R17、M和R11如先前所定义；12)–M‑OC(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；13)–M‑NR17C(O)NR16R11，其中M、R11、R17和R16如先前所定义或者R16和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；14)–M‑C(S)SR11，其中M和R11如先前所定义；15)–M‑OC(S)SR16，其中M和R16如先前所定义；16)–M‑NR17C(O)SR16，其中M、R17和R16如先前所定义；17)–M‑SC(O)NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义或者R17和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；18)–M‑CH＝N‑OR11，其中M和R11如先前所定义；19)–M‑CH＝N‑NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义或者R17和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；A是R1并且R1不是R2、R3和R4独立地选自：氢或甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.26 US 61/870,0691.一种由下式表示的化合物：
R1选自：
a)R11，其选自：
1)氢；
2)氘；
3)C1-C8烷基；
4)取代的C1-C8烷基；
5)C2-C8烯基；
6)取代的C2-C8烯基；
7)C2-C8炔基；
8)取代的C2-C8炔基；
9)C3-C12环烷基；
10)取代的C3-C12环烷基；
11)芳基；
12)取代的芳基；
13)杂环烷基；
14)取代的杂环烷基；
15)杂芳基；或
16)取代的杂芳基；
b)–C(O)N(R12)(R13)，其中R12和R13独立地选自R11并且R11如先前所定义或者R12和R13与它
们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
c)R14，其中R14选自：
1)-M-R11，其中R11如先前所定义，并且M选自：
i.C1-C8亚烷基；
ii.取代的C1-C8亚烷基；
iii.C2-C8亚烯基；
iv.取代的C2-C8亚烯基；
v.C2-C8亚炔基；
vi.取代的C2-C8亚炔基；
vii.C3-C12环亚烷基；
viii.取代的C3-C12环亚烷基；
2)–M-NR15R11，其中R15是R11或者R15和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未
取代的杂环烷基，M如先前所定义；
3)–M-S(O)mR11，其中m＝0、1或2；M和R11如先前所定义；
4)–M-OR11，其中M和R11如先前所定义；
5)–M-C(O)R16，其中M如先前所定义，并且R16选自：
i.C1-C8烷基；
ii.取代的C1-C8烷基；
iii.C2-C8烯基；
iv.取代的C2-C8烯基；
v.C2-C8炔基；
vi.取代的C2-C8炔基；
vii.C3-C12环烷基；以及
viii.取代的C3-C12环烷基；
6)–M-OC(O)R16，其中M和R16如先前所定义；
7)–M-OC(O)OR16，其中M和R16如先前所定义；
8)–M-NR17C(O)R16，其中R17是R11，M和R16如先前所定义；
9)–MNR17C(O)OR16，其中R17、M和R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·S·奥拉，G·王，J·隆，I·J·金，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US