【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】官能化杂环化合物作为抗病毒剂相关申请本申请要求于2018年9月21日提交的美国临时申请号62/734,424的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。
本专利技术总体上涉及可用作肝炎病毒复制抑制剂的化合物和药物组合物。特别地,本专利技术涉及可用于治疗病毒感染诸如乙型肝炎病毒(HBV)的四环吡啶酮化合物。本专利技术提供了如本文公开的新颖的四环吡啶酮化合物,包含这样的化合物的药物组合物,以及在治疗和预防HBV感染中使用这些化合物和组合物的方法。
技术介绍
全世界超过2.4亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。在此患者群体中,至少2百万居住在美国。对于慢性感染的那些人,许多人将由肝硬化或肝细胞癌(HCC)发展为肝病的并发症。HBV是嗜肝DNA病毒家族的成员,并且它能够通过RNA中间体的逆转录进行复制。3.2-kbHBV基因组以具有四个重叠可读框(ORF)的环状、部分双链的DNA构象(rcDNA)存在。这些编码病毒的核心、聚合酶、包膜和X蛋白。在转录病毒RNA之前,必须将rcDNA在细胞中转化为共价闭合环状DNA(cccDNA)。由于rcDNA在转录上是惰性的,因此cccDNA是HBV转录的唯一模板,并且它的存在是感染所需的。HBV病毒包膜包含表面抗原蛋白(HBsAg)的混合物。HBsAg外壳包含共享公共区域的三种蛋白质,该区域包括三种蛋白质中最小的一种(SHBsAg)。其他两种蛋白质(中等的HBsAg(MHBsAg)和大的HBsAg(LHBsAg))两者都包含具有附加多肽片段的SHBsAg片 ...
【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180921 US 62/734,4241.一种由式(I)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
Z1是O、NR1或S;
Z2是N或CR2;
Z3是N或CR3;
Z4是N或CR4;
Z5是N或CR5;
R1是氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;
R2、R3、R4和R5各自独立地选自:
1)氢;
2)卤素;
3)-NO2;
4)氰基;
5)任选取代的-C1-C8烷基;
6)任选取代的-C2-C8烯基;
7)任选取代的-C2-C8炔基;
8)任选取代的-C3-C8环烷基;
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基;
10)任选取代的芳基;
11)任选取代的芳基烷基;
12)任选取代的杂芳基;
13)任选取代的杂芳基烷基;
14)–SR11;
15)–S(O)2R11;
16)–S(O)2N(R11)(R12);
17)–C(O)R11;
18)–C(O)OR11;
19)–C(O)N(R11)(R12);
20)–C(O)N(R11)S(O)2(R12);
21)-N(R11)(R12);
22)-N(R13)C(O)N(R11)(R12);
23)-N(R11)C(O)(R12);
24)-N(R11)C(O)2(R12);
25)-N(R13)S(O)2N(R11)(R12);
26)-N(R11)S(O)2(R12);
27)–OR11;
28)–OC(O)R11;
29)–OC(O)OR11;以及
30)–OC(O)N(R11)(R12);
其中R11、R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基;替代地,R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环;
替代地,Z2是CR2,Z3是CR3,并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
替代地,Z3是CR3,Z4是CR4,并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
替代地,Z4是CR4,Z5是CR5,并且R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、卤素、NR11、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C8环烷基;任选取代的3-至8-元杂环烷基;任选取代的芳基;以及任选取代的杂芳基;
替代地,Q1与Q2或Q3以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
替代地,Q2与Q4以及它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
替代地,Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环;
Y1是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基;
Y2是O、NR11、N(OR11)或N(NR11);
Y3是–COOR11、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NHSO2NR11R12、5-四唑基或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮;并且
Y4是氢或任选取代的甲基;
替代地,Y2和Y3与它们所连接的碳原子一起形成包含1、2或3个双键的任选取代的5-12元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2、R3、R4和R5中的至少一个选自去掉氢原子的以下中的一种:
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代,其中R11和R12如在权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2、R3、R4和R5中的至少一个选自氢、卤素、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-C(O)CH3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-OR11、-NH2和–NHR12,其中R11和R12各自独立地选自去掉氢原子的以下中的一种:
其中这些基团中的每一个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,R2、R3、R4和R5中的至少一个选自
其中每一个R2...
【专利技术属性】
技术研发人员:约瑟夫·帕纳雷塞,塞缪尔·巴特利特,德克斯特·戴维斯,凯瑟琳·崇,亚特·孙·奥尔,
申请(专利权)人:英安塔制药有限公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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