用于治疗与DUX4表达相关的疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与DUX4表达相关的疾病如肌营养不良症的化合物。其还涉及此类化合物的用途或涉及此类化合物的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与DUX4表达相关的疾病的化合物
本专利技术涉及用于治疗与DUX4表达相关的疾病如肌营养不良症的化合物。它还涉及此类化合物的用途或涉及此类化合物的使用方法。
技术介绍
丝氨酸/苏氨酸激酶(EC2.7.11.1)是一类蛋白激酶，有望成为小分子抑制剂的药物靶标。由于它们参与真核细胞中的信号传导途径，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制可能与如癌症、糖尿病和多种炎性病症等疾病的治疗有关。酪蛋白激酶1(CK1，也称为CSNK1)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。CK1同工型参与Wnt信号传导、昼夜节律、转录因子的核质穿梭、DNA修复和DNA转录(EideEJ，VirshupDM(2001)doi：10.1081/CBI-100103963)。在哺乳动物中，该酶以七种同工型存在：α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε，它们都具有相似的激酶结构域。通过不同底物蛋白的磷酸化，这些同工型能够使这些底物蛋白的功能激活、稳定、失活或去稳定化，从而调节其功能。例如，抑癌因子p53和致癌基因mdm2(两者都是控制异常细胞生长的重要蛋白质)是CK1的底物。哺乳动物酪蛋白激酶，如酪蛋白激酶1γ、酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各种细胞生长和存活过程(包括Wnt信号传导、昼夜节律和DNA修复)的重要调节剂。它们具有与其他同工型相似的激酶结构域。但是，它们的N端和C端结构域与其他同工型的不同。C端结构域具有多个自磷酸化位点，并被认为参与自溶酶活性的调节。酪蛋白激酶如酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε对p53的磷酸化导致p53和mdm2之间相互作用的改变。还已知酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε作为与细胞分裂过程中作为中心体的纺锤体形成相关的调节蛋白而参与其中，而酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε参与TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导因子)和Fas介导的细胞凋亡。进一步报道了通过非选择性CK1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε降低了胰腺肿瘤细胞在体外和体内的生长(Brockschmidt等，2008，DOI：10.1136/gut.2007.123695)。因此，已经开发并研究了CK1抑制剂的各种重要的表型效应和治疗作用。WO2011051858公开了可用于治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病和病症的CK1抑制剂(δ和ε)。这些抑制剂形成一系列取代的咪唑化合物，更具体地说，一系列4-芳基-5-杂芳基-1-杂环烷基咪唑和相关的类似物。CK1δ和CK1ε的合成和IC50值均已报道，后者一般都在纳摩尔范围内。WO2012085721中公开了紧密相关的CK1抑制剂家族。WO2015119579公开了也具有唑核的家族，即，用作CK1抑制剂的2,4,5-三取代的唑化合物家族。这些抑制剂用于经由CK1抑制诱导或增强多能干细胞向心肌细胞的分化。公开了获得这些抑制剂的合成途径，并且显示出这些抑制剂通常具有向像CK1δ和CK1ε抑制剂一样在纳摩尔范围内的IC50值。EP2949651公开了充当CK1抑制剂的取代的苯并噻唑衍生物的家族，将其用途关联到CK1介导的疾病(尤其是炎性疾病、神经性疾病、精神病、神经退行性疾病和/或眼科疾病)以及某些再生过程的治疗和/或预防。提供了合成方法，并且显示出这些抑制剂对CK1δ和CK1ε具有纳摩尔级的抑制活性。WO2009016286公开了6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其可用作蛋白激酶抑制剂，特别是作为CK1δ和CK1ε抑制剂。详细描述了它们的合成，并根据US2005/0131012中描述的方法评估了CK1抑制剂通过酪蛋白激酶CK1δ和CK1ε抑制酪蛋白磷酸化的能力，揭示了IC50值在纳摩尔范围内。WO2015195880公开了具有相似核的家族，即取代的双环吡唑，其用作蛋白激酶抑制剂。描述了获得抑制剂的合成策略，并且所得CK1抑制剂显示出对CK1δ和CK1ε有效。这意味着与癌症的治疗特别相关。面肩肱型肌营养不良症(FSHD)是最普遍的遗传性肌营养不良症。在20岁之前开始出现症状，伴随眼睛和嘴周围、肩膀、上臂和小腿肌肉无力和萎缩。之后，无力会扩散到腹部肌肉，有时会扩散到臀部肌肉，大约20％的患者最终会束缚于轮椅。目前，患者依靠疼痛和疲劳等症状的治疗，包括使用止痛药、认知疗法和体育锻炼，有时还需要补充用于维持患者活动能力的医疗设备。此外，通过手术治疗肩胛骨可以增强肩胛功能。充其量，这些干预措施本质上仍是维持症状，不会影响疾病的进展，这说明需要能够改变疾病进展的疗法。近年来，在对FSHD的分子基础的理解上取得了重大进展。这导致了对引起FSHD的基本遗传病灶的鉴定和表征，从而产生了一种新的发病机理模型，其中，肌细胞中双同源盒4(DUX4)逆基因的表观遗传脱阻抑作用通过启动导致肌肉萎缩、炎症和氧化应激(它们是该疾病的主要特征)的转录失调级联反应而触发病理。DUX4与转录因子具有相似性，通常在人睾丸的生殖细胞中大量表达，而在体细胞组织中被表观遗传阻抑。发病机理模型得到了广泛支持，其中肌细胞中DUX4基因的获得功能是FSHD病因学的基础(Lemmers等人，2010，DOI：10.1126/science.1189044；Sharma等人，2016，DOI:10.4172/2157-7412.1000303，Snider等人，2010，DOI：10.1371/journal.pgen.1001181；Tawil等人，2014，DOI：10.1186/2044-5040-4-12)。FSHD有时分为两个亚型，即FSHD1和FSHD2。FSHD1与位于染色体4q35的亚端粒区域的DNA串联阵列(D4Z4)内的大量缺失相关。每个D4Z4重复序列均包含一个DUX4基因的拷贝，其通常在健康个体的体细胞组织中沉默。健康的不受遗传影响的个体被定义为在两个4q染色体臂上均具有10至100个D4Z4重复单元，而具有FSHD1的个体在一个4q染色体臂上具有1至10个D4Z4重复单元。表征FSHD的D4Z4重复序列的缺失从该区域去除了大部分的调节染色质，包括数百个组蛋白和大量富含CpG的DNA。这些元素在DNA甲基化和异染色质的建立中必不可少，其丢失会显著改变D4Z4阵列的表观遗传状态。D4Z4的收缩本身不是致病的。仅当D4Z4的收缩发生在允许疾病的4qA等位基因(其包含可能影响远端DUX4转录物的多腺苷酸化的多态性)上时，改变的表观遗传背景才与FSHD1患者骨骼肌中DUX4的可变剪接和表达增加相关。在更为罕见的FSHD2形式中，原因是表观遗传因子(如SMCHD1或DNMT3B)的突变形式。同样以这种形式，D4Z4区域被低甲基化，并且肌细胞的特征在于脱阻抑的DUX4蛋白。两种形式的FSHD都会集于过度的DUX4表达。因此，有人建议FSHD1和FSHD2是连续的，而不是分开的(VandenBoogaard等人，2016，DOI：10.1016/j.ajhg.2016.03.013)。DUX4充当转录因子，其表达启动转录级联反应，导致进行性肌细胞功能障碍和死亡，并最终导致明显的病理(Ko本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.酪蛋白激酶1抑制剂，其用于治疗与DUX4表达相关的疾病或病症，其中所述酪蛋白激酶1抑制剂降低DUX4表达。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 EP 17207162.31.酪蛋白激酶1抑制剂，其用于治疗与DUX4表达相关的疾病或病症，其中所述酪蛋白激酶1抑制剂降低DUX4表达。


2.根据权利要求1的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其中所述与DUX4表达相关的疾病或病症是肌营养不良症或癌症，优选其中所述与DUX4表达相关的疾病或病症是肌营养不良症，最优选面肩肱型肌营养不良症(FSHD)。


3.根据权利要求1或2的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其特征在于，将其每天4次、3次、2次或1次或更少，优选每天1次地施用给个体。


4.根据权利要求1-3中任一项的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其中所述酪蛋白激酶抑制剂至少抑制酪蛋白激酶1δ。


5.根据权利要求1-4中任一项的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其特征在于，将其以0.1至1500mg/天，优选0.1至400mg/天，更优选0.25至150mg/天的量施用给个体。


6.根据权利要求1-5中任一项的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其特征在于，将其口服、舌下、血管内、静脉内、皮下或经皮施用，优选口服施用。


7.根据权利要求1-6中任一项的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其中所述DUX4表达被降低至少20％、40％、60％、80％或更多。


8.根据权利要求1-7中任一项的使用的酪蛋白激酶1抑制剂，其中所述酪蛋白激酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·德迈耶尔，M·格泽，M·施奈德，S·莫内克，A·凯维尔，M·埃尔曼，T·R·詹姆斯，
申请(专利权)人：FACIO知识产权有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL