官能化杂环化合物作为抗病毒剂制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰乙型肝炎病毒的HBV生命周期的功能，并且还可用作抗病毒剂。本发明专利技术进一步涉及用于向患有HBV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过给药包括本发明专利技术的化合物的药物组合物来治疗受试者中的HBV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】官能化杂环化合物作为抗病毒剂相关申请本申请要求于2018年11月21日提交的美国临时申请号62/770,428以及于2019年8月8日提交的62/884,486的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。
本专利技术总体上涉及可用作肝炎病毒复制抑制剂的化合物和药物组合物。特别地，本专利技术涉及可用于治疗病毒感染诸如乙型肝炎病毒(HBV)的四环吡啶酮化合物。本专利技术提供了如本文公开的新颖的四环吡啶酮化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及在治疗和预防HBV感染中使用这些化合物和组合物的方法。
技术介绍
全世界超过2.4亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。在此患者群体中，至少2百万居住在美国。对于慢性感染的那些人，许多人将由肝硬化或肝细胞癌(HCC)发展为肝病的并发症。HBV是嗜肝DNA病毒家族的成员，并且它能够通过RNA中间体的逆转录进行复制。3.2-kbHBV基因组以具有四个重叠开放阅读框(ORF)的环状、部分双链的DNA构象(rcDNA)存在。这些编码病毒的核心、聚合酶、包膜和X蛋白。在转录病毒RNA之前，必须将rcDNA在细胞中转化为共价闭合环状DNA(cccDNA)。由于rcDNA在转录上是惰性的，因此cccDNA是HBV转录的唯一模板，并且它的存在是感染所需的。HBV病毒包膜包含表面抗原蛋白(HBsAg)的混合物。HBsAg外壳包含共享公共区域的三种蛋白质，该区域包括三种蛋白质中最小的一种(SHBsAg)。其他两种蛋白质(中等的HBsAg(MHBsAg)和大的HBsAg(LHBsAg))两者都包含具有附加多肽片段的SHBsAg片段。SHBsAg、MHBsAg和LHBsAg也可以组装成包含与在感染性病毒颗粒周围发现的相同的蛋白质的非感染性亚病毒颗粒，称为22-nm颗粒。由于22-nm颗粒包含与在感染性HBV病毒粒子周围存在的相同的抗原表面蛋白，因此它们可用作疫苗以产生中和抗体。在慢性感染的患者中，发现非感染性22-nm颗粒比感染性病毒粒子的丰度大得多。作为结果，22-nm颗粒被认为能够保护感染性病毒粒子免受感染的宿主的免疫应答。它们不仅可以充当感染性诱饵，而且它们还可以抑制免疫细胞的正常运行，从而损害宿主对HBV的免疫应答。因此，降低亚病毒颗粒的水平是治疗HBV感染的可行治疗方法。(参考WO2015/13990)。在临床环境中，慢性HBV感染的诊断标志是高血清HBsAg水平。近年来，数据已经表明持续病毒学应答(SVR)与早期治疗期间HBsAg下降对应，而持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致不适当的免疫原性。显示血清HBsAg降低更高的患者在治疗后达到了相当较高的SVR。用于慢性感染HBV的患者的当前治疗选项在数量和范围上受到限制。它们包括干扰素疗法和基于核苷的HBVDNA聚合酶抑制剂，即恩替卡韦(entecavir)和替诺福韦(tenofovir)。当前的护理标准致力于降低病毒血症和允许的肝功能障碍的水平，但是与不良副作用相关，并且增加了耐药性HBV突变体的持久性。当前疗法的显著缺点是它们无法消除cccDNA的肝储液(hepaticresevoirs)，无法阻止cccDNA中的HBsAg转录，或无法限制HBsAg进入血清的分泌，这将最终扼杀免疫应答。尽管已报道降低血清HBsAg水平的化合物，但它们尚未被批准为HBV疗法。(参考WO2015/113990、WO2015/173164、WO2016/023877、WO2016/071215、WO2016/128335、WO2017/140821、WO2019097479、WO2019166951、WO2019123285、WO2018198079、WO2018073753、WO2018047109、WO2019110352、WO2019129681、WO2018087345、WO2018083136、WO2018083106、WO2018083081、WO2017216391、WO2018001952、WO2018001944、WO2016107832、WO2016177655、WO2017017042、WO2017017043、WO2017013046、WO2016128335、WO2016071215、WO2015173164、WO2015113990、WO2018219356、WO2018130152、WO2018154466、WO2019069293、WO2017061466、WO2018181883、WO2018161960、WO2017205115、WO2018144605、WO2018085619、WO2018019297以及WO2018022282)。由于这种高度未满足的临床需求，因此需要用于慢性HBV感染的更有效的疗法。本专利技术描述了据信抑制包含HBsAg的亚病毒颗粒分泌的化合物的制备方法和使用方法。这种类型的化合物可以用于治疗HBV感染并减少肝病并发症(诸如肝硬化或HCC)的发生。本领域需要治疗、改善或预防HBV感染的新颖的治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗联合给药于HBV感染的患者，将导致显著改善的预后、疾病进展的减少和血清转化率的提高。
技术实现思路
本专利技术涉及新颖的抗病毒化合物、包括这样的化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要这样的疗法的受试者中的病毒(特别是HBV)感染的方法。本专利技术的化合物抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的一种或多种蛋白质或干扰HBV的生命周期，并且还可用作抗病毒剂。另外，本专利技术提供了用于制备所述化合物的方法。本专利技术提供了由式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和前药，其中：Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、卤素、NR11R12、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C8环烷基；任选取代的-C3-C8环烯基；任选取代的3-至8-元杂环烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基；替代地，Q1和Q2中的一个和Q3和Q4中的一个与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；替代地，Q1和Q2与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；替代地，Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；Y1是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；Y2是O、NR11、N(OR11)或N(NR11)；Y3是–COOR11、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NHSO2NR11R12或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮，或Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C5-C6环烷基或任选取代的5-至6-元杂环烷基；Y4是氢或任选取代的甲基；替代地，Y2和Y3一起形成包含1、2或3个双键的任选取代的5-12元杂环；Z1是N或CR1，Z2是N或CR2，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181121 US 62/770,428;20190808 US 62/884,4861.一种由式(I)表示的化合物：



或其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯和前药，其中：
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地选自氢、卤素、NR11R12、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6烷氧基、任选取代的-C3-C8环烷基；任选取代的-C3-C8环烯基；任选取代的3-至8-元杂环烷基；任选取代的芳基；以及任选取代的杂芳基；
替代地，Q1和Q2中的一个和Q3和Q4中的一个与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q1和Q2与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
替代地，Q3和Q4与它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环或碳环；
Y1是氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基；
Y2是O、NR11、N(OR11)或N(NR11)；
Y3是–COOR11、-C(O)NHSO2R11、-C(O)NHSO2NR11R12或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮，或Y3是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C5-C6环烷基或任选取代的5-至6-元杂环烷基；
Y4是氢或任选取代的甲基；
替代地，Y2和Y3一起形成包含1、2或3个双键的任选取代的5-12元杂环；
Z1是N或CR1，Z2是N或CR2，并且Z3是N或CR3，前提是Z1、Z2和Z3中的至少一个是N；前提是当Z3是N，Z1是CR1并且Z2是CR2时，R2不是氢；卤素；氰基；任选取代的-C1-C6烷基；任选取代的-C3-C7环烷基；任选取代的3-至7-元杂环烷基；-NH2；-NHC1-C6烷基；–OH；或–OC1-C6烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自：
1)氢；
2)卤素；
3)-NO2；
4)氰基；
5)任选取代的-C1-C8烷基；
6)任选取代的-C2-C8烯基；
7)任选取代的-C2-C8炔基；
8)任选取代的-C3-C8环烷基；
9)任选取代的3-至12-元杂环烷基；
10)任选取代的芳基；
11)任选取代的芳基烷基；
12)任选取代的杂芳基；
13)任选取代的杂芳基烷基；
14)–SR11；
15)–S(O)2R11；
16)–S(O)2N(R11)(R12)；
17)–C(O)R11；
18)–C(O)OR11；
19)–C(O)N(R11)(R12)；
20)–C(O)N(R11)S(O)2(R12)；
21)-N(R11)(R12)；
22)-N(R13)C(O)N(R11)(R12)；
23)-N(R11)C(O)(R12)；
24)-N(R11)C(O)2(R12)；
25)-N(R13)S(O)2N(R11)(R12)；
26)-N(R11)S(O)2(R12)；
27)–OR11；
28)–OC(O)R11；
29)–OC(O)OR11；以及
30)–OC(O)N(R11)(R12)；
其中每个R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C2-C8烯基、任选取代的-C3-C8环烷基、任选取代的3-至8-元杂环烷基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基；以及
替代地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成包含0、1、2或3个双键的任选取代的3-8元杂环。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C8环烷基以及任选取代的3-至12-元杂环烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自去掉氢原子的以下中的一种：



其中这些基团中的每个被选自卤素、CN、-OR11、-NR11R12、任选取代的C1-C6烷基以及任选取代的3-至8-元杂环的一至四个基团任选地取代，并且R11和R12如在权利要求1中所定义。


4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·帕纳雷塞，德克斯特·戴维斯，塞缪尔·巴特利特，凯瑟琳·崇，纳撒尼尔·肯顿，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US