一种阿朴菲生物碱的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了式III所示的阿朴菲生物碱在制备治疗抗抑郁药物中的用途；其中，R

【技术实现步骤摘要】
一种阿朴菲生物碱的医药用途
本专利技术属于药物治疗学领域，涉及一种阿朴菲生物碱的医药用途，具体涉及一种阿朴菲生物碱在抗抑郁药物中的用途。
技术介绍
抑郁症是一种以持久的抑郁心境为主要临床症状的一种精神障碍，临床表现以情绪低落、焦虑、迟滞和繁多的躯体不适症状为主，对愉快事物的兴趣丢失，有罪恶感或无价值感，甚至严重时产生自杀观念和行为。有时还有一些伴随症状，如精力减退、食欲改变、睡眠更多或更少、焦虑、注意力下降、躁动等。抑郁症的病因和发病机制至今尚未完全阐明。中枢去甲肾上腺素、羟色胺、多巴胺等单胺类神经递质含量过低及其受体功能低下等都被认为是引起抑郁症的原因。现有临床抗抑郁药存在如起效时间慢、应答率低、副作用(如戒断效应、消化道症状服用后可见口干、便秘、腹泻)等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有临床抗抑郁药存在的如起效时间慢、应答率低、副作用(如戒断效应、消化道症状服用后可见口干、便秘、腹泻)等问题，提供一种阿朴菲生物碱的抗抑郁的医药用途，药理实验表明，式III所示的阿朴菲类生物碱抗抑郁药效较佳，与氟西汀相比，具有更好的抗抑郁效果，应答率更高，起效更快。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：式III所示的阿朴菲生物碱在制备治疗抗抑郁药物中的用途；其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基(-OCH2O-)，R3、R4分别的独立选自H、OH、烷氧基、亚甲二氧基，但R3、R4不能同时为H或R1、R2选自甲氧基时，R3不能为OH、R4不能为H。阿朴菲生物碱的9位和10位均为活性位点，且其中均以10位取代烷氧基时活性最佳。且当1,2取代亚甲二氧基或同时取代甲氧基时，9位或10位单取代或双取代的相较于9，10位未取代的阿朴菲生物碱抗抑郁活性均有提高。优选的，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3、R4分别的独立选自H、OH、烷氧基、亚甲二氧基，但R3、R4不能同时为H或R1、R2均选自甲氧基时，R3不能为OH、R4不能为H或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为OH、R4不能为H、甲氧基或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为甲氧基、R4不能为OH或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为H、R4不能为甲氧基。更优选的，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3选自甲氧基，R4选自H或R1、R2均选自甲氧基，R3选自OH，R4选自甲氧基或R1、R2选自亚甲二氧基，R3选自甲氧基，R4选自甲氧基。本专利技术所述的烷氧基选自C1～C5烷氧基，具体可以选自甲氧基、乙氧基、C3～C5的直链或支链烷氧基。具体的，式III所示的阿朴菲类生物碱优选自下列化合物：本专利技术的而另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物以式III所示的阿朴菲生物碱为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂。本专利技术的另一个目的是提供所述的药物组合物在制备治疗抗抑郁药物中的用途。附图说明图1：第I系列阿朴菲生物碱对斑马鱼运动能力(移动总路程)影响。图2：第I系列阿朴菲生物碱对斑马鱼运动能力(游动速度)影响。图3：第IV系列阿朴菲生物碱对斑马鱼运动能力(移动总路程)影响。图4：第IV系列阿朴菲生物碱对斑马鱼运动能力(游动速度)影响。图5：Ie以及氟西汀对抑郁模型斑马鱼运动运动轨迹影响。图6：Ie以及氟西汀对斑马鱼运动能力影响；其中，A游动总距离，B平均速度，C不动时间，D不动频率，E蜿蜒度，F转角，G角速度。图7：小鼠体重变化；其中，A表示造模后小鼠体重变化，B表示给药前后小鼠体重变化，C表示造模及给药过程中小鼠每天体重变化。图8：Ie对利血平抑郁模型C57BL/6小鼠旷场实验行为学影响；其中，A游动总距离，B平均速度，C不动时间，D不动频率，E蜿蜒度，F转角，G角速度。图9：小鼠旷场实验行为聚类分析；其中，A表示对50个生物样本进行聚类分析，B表示五个实验组聚类分析。图10：旷场实验中小鼠粪便粒数。图11：旷场实验中小鼠直立次数。图12：化合物Ie对利血平抑郁模型C57BL/6小鼠悬尾实验不动时间的影响。图13：化合物Ie对利血平抑郁模型C57BL/6小鼠强迫游泳实验不动时间的影响。图14：化合物Ie对利血平抑郁模型C57BL/6小鼠的应答率和治愈率。具体实施方式结合具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步说明。表1.本专利技术阿朴菲类生物碱实施例1：第I系列阿朴菲生物碱的斑马鱼体内药理实验采用旷场实验(OFT)，利血平斑马鱼抑郁模型进行抗抑郁活性测试，选取氟西汀(Flu)作为阳性对照药。仪器：斑马鱼行为学分析仪试剂：化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ig、Ii、Ik(均为已知化合物)；氟西汀，利血平(纯度≥99.0％)，购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司。斑马鱼：野生型AB系成年斑马鱼，由武汉国家斑马鱼资源中心提供种鱼，南京睿鹰润泽生物医药科技有限公司斑马鱼实验室进行繁育，斑马鱼饲养方法按照TheZebrafishBook进行，养殖于循环水中，水质通过循环水系统保持，保持水温至28.5℃，每日固定光照黑暗时间为14h/10h，早晚各喂食一次丰年虾，养殖密度为1L养殖水槽中饲养5条以内的成鱼。方法：抑郁斑马鱼造模和分组：将斑马鱼随机分为11组：空白对照组(10条)，模型组(10条)，阳性对照组(10条，氟西汀1μM)，给药组：Ia组(10条，1μM)，Ib组(10条，1μM)，Ic组(10条，1μM)，Id组(10条，1μM)，Ie组(10条，1μM)，Ig组(10条，1μM)，Ii组(10条，1μM)，Ik组(10条，1μM)。将成年斑马鱼(六月龄)放入10mg/L利血平水溶液中急性应激40min后捞出，养殖在2L烧杯中，换成不含药物的饲养用水，24小时后，阳性对照组给予氟西汀1μM(氟西汀用生理盐水配成10mmol/L母液，再使用饲养用水稀释至终浓度1μM)，给药组给药浓度为1μM(化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ig、Ii、Ik分别用DMSO配成10mmol/L母液，再使用饲养用水稀释至终浓度1μM)，空白对照组和模型组给予相同体积的不含药物的饲养用水。给药期间，给药组每天更换含药物浓度的饲养用水，空白对照组和模型组更换不含药物的饲养用水。7天以后对各组斑马鱼进行行为学测试。通过旷场实验进行行为学验证，将斑马鱼放入盛有2L饲养用水的容器中(容器尺寸为30×30×10cm(长×宽×高)，底部为白色磨砂，四周为黑色磨砂，材质为亚克力板)，水槽顶部正中45cm高放置摄像头，无需适应环境，以诺达思EthoVisionXT11.5动物运动轨迹跟踪系统描记斑马鱼5min内移动曲线以及以下变量：A游动总距离；B平均速度。...

【技术保护点】
1.式III所示的阿朴菲生物碱在制备治疗抗抑郁药物中的用途；/n

【技术特征摘要】
1.式III所示的阿朴菲生物碱在制备治疗抗抑郁药物中的用途；



其中，R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3、R4分别的独立选自H、OH、烷氧基、亚甲二氧基，但R3、R4不能同时为H或R1、R2均选自甲氧基时，R3不能为OH、R4不能为H。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3、R4分别的独立选自H、OH、烷氧基、亚甲二氧基，但R3、R4不能同时为H或R1、R2均选自甲氧基时，R3不能为OH、R4不能为H或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为OH、R4不能为H、甲氧基或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为甲氧基、R4不能为OH或R1、R2选自亚甲二氧基时，R3不能为H、R4不能为甲氧基。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R1、R2分别独立的选自烷氧基、亚甲二氧基，R3选自甲氧基，R4选自H...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙建博，陈莉，万怡莉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32