阿朴菲类化合物的应用制造技术

本发明专利技术涉及阿朴菲类化合物在制备5‑羟色胺2c受体激动剂中的应用，阿朴菲类化合物包括通式M所示的化合物、其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物：

Application of apophenanthrene compounds

【技术实现步骤摘要】
阿朴菲类化合物的应用
本专利技术涉及药物学领域，尤其涉及阿朴菲类化合物的应用。
技术介绍
5-羟色胺作为一种神经递质，因最初在血清中被发现，又被称为血清素。5-羟色胺被认为涉及多种行为，包括认知，情绪，注意力和食欲等。5-HT受体是7次跨膜G蛋白偶联受体超家族的重要一类。5-HT2受体有三种亚型，包括5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C。激活相应的受体则会产生相应的生理活性。激活5-HT2A受体会产生致幻作用，激活5-HT2B受体会导致原发性肺动脉高压以及心脏瓣膜病的发生。5-HT2C受体则与食欲，精神疾病紧密相关。研究表明5-HT2C受体信号通路是通过Gq/11蛋白激活相应的下游细胞内效应分子，比如磷脂酶C(PLC)，而PLC的活性取决于磷酸肌醇和(或)胞内钙离子浓度，以及蛋白激酶C(PKC)。PLC催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇水解成为三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。IP3能够促进细胞内钙库释放钙离子，使细胞质内的钙离子浓度升高，钙离子与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。DAG、磷脂酰丝氨酸及钙离子共同激活PKC，继而引起各种相应的生物学效应。在2012年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗肥胖症的氯卡色林，是一个对5-HT2C受体具有选择性的激动剂，在临床研究中发现，氯卡色林(APD356)有剂量依赖性的降低体重的效应。另外，处于临床阶段的激动剂戊卡色林可完全激动5-HT2C受体，而对5-HT2A，5-HT2B受体几乎没有激动作用。目前，戊卡色林作为一种抗精神分裂疾病的药物被研究。因5-HT2C与5-HT2A，5-HT2B具有高度的氨基酸序列同源性，因此很多化合物在激活5-HT2C受体的同时，也会激活5-HT2A，5-HT2B，进而引发致幻作用，以及肺动脉高压和心脏瓣膜病的发生，从而导致副作用的发生。目前已经公开上市或者处于临床前研究的药物或者候选药物很少，仍然需要开发结构新颖，具有高选择性，高活性和好的成药性的化合物。根据相关文献报道，阿朴菲类化合物被作为T细胞和B细胞增殖抑制剂，用于治疗类风湿关节炎的研究以及5-HT2A受体拮抗剂、5-HT1A受体激动剂、D2and5-HT1A受体双重激动剂等研究。CN101822675A、CN108524512A、CN101407520A分别公开了阿朴菲类化合物在制备抗菌药物、抗炎药物以及抗真菌药物中的应用，但是根据上述技术，该类化合物是否可以作为受体激动剂仍未可知。2019年文献报道阿朴菲类化合物被用于5-HT2c.受体小分子配体的研究(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，29(2)：230-233)，但其受体选择性较差且功能未知，不能确定是否为激动剂。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供阿朴菲类化合物的应用，本专利技术公开了阿朴菲类化合物其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物作为GPCR(G-蛋白偶联受体)家族中5-HT2C(5-羟色胺2c)受体激动剂的应用，其受体选择性较好。本专利技术提供了阿朴菲类化合物在制备5-羟色胺2c受体激动剂中的应用，阿朴菲类化合物包括通式M所示的化合物、其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物：其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基，且R1为非羟基的基团；且R1为甲氧基时，R2、R3不能分别为羟基和氢。进一步地，药剂学上可接受的盐为通式M所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述药剂学上可接受的水合物为通式M所示的化合物与水以配位键或共价键形成的含水化合物。优选地，R1、R2和R3的其中两个为氢，另一个选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基；且R1为非羟基的基团，且R1为甲氧基时，R2、R3不能分别为羟基和氢。优选地，R1、R2和R3的其中一个为氢，另两个独立地选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基；且R1为非羟基的基团，且R1为甲氧基时，R2、R3不能分别为羟基和氢。优选地，R2和R3为氢，R1为C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基。优选地，R1和R3为氢，R2为C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基。优选地，R3为氢，R1为卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、氨基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基；R2为卤素、芳基、羟基、氨基或酰基。进一步地，5-羟色胺2c受体激动剂用于对肥胖，尿失禁，抑郁症，焦虑症，强迫症，癫痫，精神分裂症，疼痛，糖尿病以及药物成瘾的预防或治疗。进一步地，卤素为氟，氯，溴或碘；进一步地，C1-C8卤烷基为含有卤素的1-8个碳的烷基，卤素的个数和种类不限，如三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或三氟乙基；C2-C10烯基为2-10个碳的烯基，如乙烯，丙烯，丁烯，苯乙烯或苯丙烯；C2-C10炔基为2-10个碳的炔基，如乙炔，丙炔，丁炔，苯乙炔或苯丙炔；C1-C8烷基(R1)，C1-C8烷氧基(R1O-)，烷氧酰基(R1OC(＝O)-)，酰胺基(R1C(＝O)NH-或R1C(＝O)NR2-)，酰氧基(R1C(＝O)O-)，酰基(R1C(＝O)-)，磺酰基(R1S(O)2-)，磺酰氨基(R1S(O)2NH-，或R1S(O)2NR2-)，氨甲酰基(R1NHC(＝O)-，或R1NR2C(＝O)-)，氨甲硫酰基(R1NHC(＝S)-，或R1NR2C(＝S)-)，脲(R1NHC(＝O)NH-)，硫脲(R1NHC(＝S)NH-)，烷氧酰甲基(R1OC(＝O)CH2-)，烷氨基(R1NH-)以及二烷基氨基((R1R2N-)，其中烷基(R1或R2)具体包括脂肪族烷基和芳香族烷基；其中，所述脂肪族烷基优选为C1-C8烷基，可以是直链烷基，支链烷基，螺环烷基，桥环烷基，烯烷基，炔烷基，环烷基，环烯基，环炔基，烷氧烷基，烷氧酰基烷基，环烷基烷基，更优选地，脂肪族烷基非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿朴菲类化合物在制备5-羟色胺2c受体激动剂中的应用，其特征在于：所述阿朴菲类化合物包括通式M所示的化合物、其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物：/n

【技术特征摘要】
1.阿朴菲类化合物在制备5-羟色胺2c受体激动剂中的应用，其特征在于：所述阿朴菲类化合物包括通式M所示的化合物、其异构体及其药剂学上可接受的盐或水合物：



其中，R1、R2、R3分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基，且R1为非羟基的基团；且R1为甲氧基时，R2、R3不能分别为羟基和氢。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药剂学上可接受的盐为通式M所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述药剂学上可接受的水合物为通式M所示的化合物与水以配位键或共价键形成的含水化合物。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R1、R2和R3的其中两个为氢，另一个选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、卤素、C1-C8卤烷基、氰基、硝基、芳基、羟基、羧基、C1-C8烷氧基、烷氧酰基、肟、氨基、酰胺基、酰氧基、酰基、磺酰基、磺酰氨基、脲、硫脲或氨甲酰基；且R1为非羟基的基团，且R1为甲氧基时，R2、R3不能分别为羟基和氢。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R1、R2和R3的其中一个为氢，另两个独立地选自C1-C8烷基、C2-C10炔基、C2-C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶娜，水雯箐，毛奇，张冰洁，
申请(专利权)人：苏州大学，上海科技大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32