9-氨基吖啶的应用制造技术

本发明专利技术涉及9‑氨基吖啶的应用，尤其涉及9‑氨基吖啶在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途，属于医药技术领域。本发明专利技术在筛选出潜在的用于脑卒中治疗的药物的基础上，进一步研制治疗脑卒中的药物制剂。本发明专利技术包括具有脑靶向和长循环两种功能的脂质体，其组成部分包括磷脂、胆固醇、PEG功能化磷脂、脑靶向多肽。本发明专利技术还包括包载9‑氨基吖啶(9‑AA)的脂质体，以磷脂酰胆碱和胆固醇为主体，附加DSPE‑MPEG2000、DSPE‑MPEG2000‑SH两种功能化磷脂和cRGDyk靶向多肽。本发明专利技术的具有长循环和脑靶向双功能的脂质体，可以显著延长9‑AA的半衰期，增加9‑AA在脑损伤部位的浓度，提高药物的生物利用度。同时，脂质体减少9‑AA造成的肺损伤，减轻了不良反应，使得9‑AA用于缺血性脑损伤的治疗成为可能。

Application of 9-aminoacridine

【技术实现步骤摘要】
9-氨基吖啶的应用
本专利技术涉及9-氨基吖啶的应用，尤其涉及9-氨基吖啶在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途，属于医药

技术介绍
缺血性脑卒中是一种脑血管疾病，具有高发病率、高复发率和高死亡率的特点，严重危害人类健康1。美国食品药品监督管理局(FDA)仅批准了重组人组织型纤溶酶原激活剂(tPA)这一款药物，用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。tPA必须在患者发病3-4.5h内给药，且伴有颅内出血的风险，因此很少有患者可从中受益2。对于缺血性脑卒中的治疗，开发新的药物或新的制剂迫在眉睫。缺血性脑损伤会激活脑部驻留的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞3。活化的小胶质细胞/巨噬细胞在损伤区可以通过在促炎和抗炎激活状态之间进行切换4。促炎激活状态的小胶质细胞/巨噬细胞会产生多种促炎因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)，IL-6和环氧合酶2(COX-2)，它们会进一步加重缺血后损伤区域的神经炎症。而它们的抗炎激活状态可以产生抗炎因子，例如IL-4和IL-10，防止神经炎症和神经细胞死亡，促进组织重塑和修复，因此，在亚急性期将小胶质细胞/巨噬细胞调节为抗炎激活状态是一种非常有希望的治疗方法。研究指出，多种信号通路参与了缺血后小胶质细胞/巨噬细胞的活化。孤核受体是指没有配体或者尚未发现配体的核受体，其中，孤核受体NR4A1(核受体亚家族4，A组成员1)在多种炎症疾病中调节小胶质和巨噬细胞的活化5。NR4A1的激动剂可以减少促炎因子的产生，从而保护神经元细胞6。老药新用是近年来比较热门的研究方向，在老药的原适应症以外开发新用途，减少药物研发的成本和时间，使患者尽早受益。随着科学技术的进步和研究的深入，目前对于缺血性脑卒中的发病机制有了更深的了解。但是，目前临床上获批的药物还是仅有tPA一种。如果治疗不及时，极易留下后遗症或是造成死亡。缺血性脑卒中依然威胁着人类的健康。随着对脑缺血损伤机制的逐步深入，神经炎症因其持续时间长，作用范围广，同时具有促修复的双面功能，被新药研发者重点关注，新型神经炎症调控药物的发现，有望为缺血性脑卒中的治疗带来更多的可能。孤核受体NR4A1是一类尚未发现内源性配体的受体。有研究指出NR4A1可以转移至线粒体，与Bcl-2结合促进细胞凋亡；也有研究发现NR4A1可以在细胞核内充当转录因子，调节下游基因的表达；此外，还能对其他转录因子产生影响，起到共激活因子或共抑制因子的作用。所以，目前药物调控NR4A1的策略主要以影响它的表达水平为主，有多项研究指出提高NR4A1的表达可以抑制免疫细胞的炎症反应。因此，如何在已上市的药物中筛选出NR4A1的激动剂，并制备出合适的制剂用于缺血性脑卒中的治疗或成为新的研究方向。参考文献：1.HankeyGJ.Stroke.Lancet.2017；389:641-54.2.VidaleS,AgostoniE.Thrombolysisinacuteischaemicstroke.Brain.2014；137:1-2.3.HuX,LiP,GuoY,WangH,LeakRK,ChenS,etal.Microglia/macrophagepolarizationdynamicsrevealnovelmechanismofinjuryexpansionafterfocalcerebralischemia.Stroke.2012；43:3063-70.4.HuXM,LeakRK,ShiYJ,SuenagaJ,GaoYQ,ZhengP,etal.Microglialandmacrophagepolarization—newprospectsforbrainrepair.NatRevNeurol.2015；11:56-64.5.HannaRN,ShakedI,HubbelingHG,PuntJA,WuRP,HerrleyE,etal.NR4A1(Nur77)deletionpolarizesmacrophagestowardaninflammatoryphenotypeandincreasesatherosclerosis.CircRes.2012；110:416-27.6.LiuTY,YangXY,ZhengLT,WangGH,ZhenXC.ActivationofNur77inmicrogliaattenuatesproinflammatorymediatorsproductionandprotectsdopaminergicneuronsfrominflammation-inducedcelldeath.JNeurochem.2017；140:589-604.
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种NR4A1的激动剂，以及该激动剂在制备用于治疗缺血性脑卒中的药物的应用。本专利技术的首要目的是选择合适的NR4A1激动剂，为实现该目的，首先建立筛选模型对FDA上市药化合物库进行随机筛选，找寻合适的NR4A1激动剂。再对目标药物进行药剂学的改造，实现增效减毒的目的，使其成为一种潜在的用于脑卒中治疗的药物。NR4A1激动剂的筛选基于荧光素酶报告基因筛选体系，利用NR4A1启动子的报告基因建立筛选模型，进行初筛。然后，对于筛选出的活性药物利用MTT实验进行复筛。上述筛选的初筛化合物选自FDA批准上市的一千多种活性化合物。复筛化合物选自伏立诺他、多西紫杉醇、达沙替尼、阿霉素、表阿霉素、噻苯达唑、米托蒽醌、柔红霉素、9-氨基吖啶(9-AA)。研究发现9-氨基吖啶是上调NR4A1表达的化合物。目前9-AA只被批准用作局部抗感染和防腐剂。另有其衍生物被批准用于治疗阿尔兹海默症(商品名：他克林)，而临床使用过程中发现，他克林容易造成肝毒性和消化道反应。由此推测，并不能直接将9-AA作为治疗脑卒中的药物。本专利技术在筛选出潜在的用于脑卒中治疗的药物的基础上，进一步研制治疗脑卒中的药物。具体技术方案如下：本专利技术先提供一种具有脑靶向和长循环两种功能的脂质体，其组成部分包括磷脂、胆固醇、PEG功能化磷脂、脑靶向多肽，所述磷脂和胆固醇的摩尔比为20:1-4:1；磷脂和PEG功能化磷脂的摩尔比为40:1-10:1；磷脂和脑靶向多肽的摩尔比为80:1-10:1；9-氨基吖啶和脂质的质量比为1:100-5:100。进一步地，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂、鞘磷脂或鞘糖脂。进一步地，所述PEG功能化磷脂选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG2000)、DSPE-PEG5000-N3、DSPE-PEG2000-N3、DSPE-PEG5000-SH、DSPE-PEG2000-SH、DSPE-PEG5000-NH2、DSPE-PEG2000-NH2、DSPE-PEG5000-COOH、DSPE-PEG2000-COOH、DSPE-PEG5000-OH。进一步地，所述脑靶向多肽包括中风归巢肽(CLEVSRKNC)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.9-氨基吖啶的应用，包括在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途。/n

【技术特征摘要】
1.9-氨基吖啶的应用，包括在制备治疗缺血性脑卒中药物的用途。


2.一种用于治疗缺血性脑卒中的脂质体，包括9-氨基吖啶、磷脂、胆固醇、PEG功能化磷脂、脑靶向多肽,所述磷脂和胆固醇的摩尔比为20:1-4:1；磷脂和PEG功能化磷脂的摩尔比为40:1-10:1；磷脂和脑靶向多肽的摩尔比为80:1-10:1；9-氨基吖啶和脂质的质量比为1:100-5:100。


3.根据权利要求2所述用于治疗缺血性脑卒中的脂质体，其特征在于：所述磷脂包括(氢化)磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂、鞘磷脂或鞘糖脂中的至少一种。


4.根据权利要求2所述用于治疗缺血性脑卒中的脂质体，其特征在于：所述PEG功能化磷脂包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG2000)、DSPE-PEG5000-N3、DSPE-PEG2000-N3、DSPE-PEG5000-SH、DSPE-PEG2000-SH、DSPE-PEG5000-NH2、DSPE-PEG2000-NH2、DSPE-PEG5000-COOH、DSPE-PEG2000-COOH、DSPE-PEG5000-OH中的至少一种。


5.根据权利要求2所述用于治疗缺血性脑卒中的脂质体，其特征在于：所述脑靶向多肽包括中风归巢肽(CLEVSRKNC)、狂犬病病毒糖蛋白29肽(RVG29)、促BBB转胞吞多肽(Angiopep-2)、转铁蛋白靶向肽(T7)、神经激肽-1受体接合...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫然，庞涛，徐霄，王浩杰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32