【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种嘧啶吡啶cdk抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，cdks)在通过调控细胞周期的进程从而控制细胞的增殖。当cdks被异常激活时，细胞就会不受控制的持续增殖，这个是癌症的重要标志之一。cdk6抑制剂通过调控细胞周期由g1期向s期的转变抑制癌细胞的恶性增殖，在癌症治疗中发挥着重要的作用。cdk2在细胞周期由g1期向s期的转变也发挥着重要的作用，因此，抑制cdk2或cdk6能够产生显著细胞增殖抑制活性。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术提供了一种嘧啶吡啶cdk抑制剂，对cdk2或cdk6产生抑制作用。本专利技术还提供了该化合物的制备方法和应用。
2、技术方案：本专利技术所述的如式(s)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自c1-c3烷基,r7、r8选自氢或c1-c3烷基；
6、r2选自氢、卤素、-cooh或c1-c3烷基；
7、r3选自氢或c1-c3烷基；
8、r4选自氢、卤素或-oc1-c3烷氧基；
9、r5选自-ch2ch2och3、-c1-c5烷基或c3-c4环烷基。
10、优选地：
11、所述r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自甲基、乙基、异丙基,r7选自氢或甲基，r
12、所述r2选自氢、氟、-cooh、甲基或乙基；
13、所述r3选自氢、甲基或乙基；
14、所述r4选自氢、卤素或-oc1-c3烷氧基；
15、所述r5选自-ch2ch2och3、-c1-c5烷基或c3-c4环烷基。
16、优选地：
17、所述r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自甲基、乙基、异丙基,r7选自氢或甲基，r8选自甲基或异丙基；
18、所述r2选自氢、氟、-cooh、甲基；
19、所述r3选自氢、甲基；
20、所述r4选自氢、氟或-oc1-c3烷氧基；
21、所述r5选自-ch2ch2och3、-c1-c5烷基或c3-c4环烷基。
22、优选地：
23、所述r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自甲基、乙基、异丙基,r7选自氢或甲基，r8选自甲基或异丙基；
24、所述r2选自氢、氟、-cooh或甲基；
25、所述r3选自氢或甲基；
26、所述r4选自氢、氟或甲氧基；
27、所述r5选自-ch2ch2och3、-c1-c4烷基或c3-c4环烷基。
28、优选地：
29、所述r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自甲基、乙基、异丙基,r7选自氢或甲基，r8选自甲基或异丙基；
30、所述r2选自氢、氟、-cooh或甲基；
31、所述r3选自氢或甲基；
32、所述r4选自氢、氟或甲氧基；
33、所述r5选自-ch2ch2och3、-c1-c4烷基或环丙基。
34、优选地：
35、所述r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自甲基、乙基、异丙基,r7选自氢或甲基，r8选自甲基或异丙基；
36、所述r2选自氢、氟、-cooh或甲基；
37、所述r3选自氢或甲基；
38、所述r4选自氢、氟或甲氧基；
39、所述r5选自-ch2ch2och3、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
40、在本专利技术的一些具体的实施例中，本专利技术还提供选自s-1至s-17所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
41、
42、
43、
44、上述药学上可接受的盐为通式(s)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
45、优选地，本专利技术中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
46、本专利技术通式(s)化合物的制备方法，
47、化合物a与化合物b在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物s；
48、
49、或化合物c与化合物d在碱的作用下反应制备化合物s；
50、
51、r1选自or6或nr7r8，其中，r6选自c1-c3烷基,r7、r8选自氢或c1-c3烷基；
52、r2选自氢、卤素、-cooh或c1-c3烷基；
53、r3选自氢或c1-c3烷基；
54、r4选自氢、卤素或-oc1-c3烷氧基；
55、r5选自-ch2ch2och3、-c1-c5烷基或c3-c4环烷基。
56、本专利技术还提供了如式(s)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
57、药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
58、本专利技术还提供了一种式(s)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备药物中的用途。
59、本专利技术还提供了一种式(s)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备cdk2或cdk6抑制剂中的应用；所述cdk2或cdk6激酶抑制剂用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。
60、本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本专利技术所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。癌症或肿瘤是cdk2或cdk6相关的癌症或肿瘤。癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。
61、本专利技术所述的通式(s)化合物或其药学上可接受的盐，具有cdk2或cdk6靶点抑制活性，对细胞恶性增殖肿瘤具有治疗效果。
62、有益效果：本专利技术通式(s)所示的化合物，能抑制癌症细胞的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。
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1.一种如式(S)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式(S)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
9.一种权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：>
10.一种权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备CDK2或CDK6激酶抑制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(s)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一化合物：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，袁凯，申林虎，杨寰翱宇，郝海平，王丽萍，庄绪捷，陈玮娇，陈媛媛，张晓雨，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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