度他雄胺的局部用组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于防止毛发脱落、雄激素性脱发(AA)和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物具有度他雄胺。根据本发明专利技术的用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物提供等同或优越的毛发脱落防止和毛发生长刺激效果，同时使用远远小于常规组合物(口服剂型)的剂量，该常规组合物使用非那雄胺和度他雄胺。

Topical composition of dutasteride

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】度他雄胺的局部用组合物
本专利技术涉及用于防止毛发脱落、雄激素性脱发和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含5α-还原酶抑制剂，尤其是度他雄胺(dutasteride)。本专利技术还包括局部施用的此类组合物的制备过程和使用它们的方法。
技术介绍
根据迄今进行的研究，已发现，毛发脱落的起因包括内分泌系统紊乱，诸如荷尔蒙失调；由循环系统疾病(诸如自体免疫神经系统疾病、血液循环疾病)引起的过量皮脂形成；毛发根部的营养缺乏、过敏、细菌感染、遗传因素心理压力、环境因素(诸如，大气污染或食物)和老化，等等。作为关于毛发的毛发生长刺激剂或毛发脱落防止剂出售的产品包括生长期诱导效果、毛发生长期延长效果、5α-还原酶抑制效果、血液循环促进效果、防腐效果、抗头屑效果、保湿效果、抗氧化效果等，但常规药剂的防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果不充分。男性型脱发取决于男性荷尔蒙，并且因此直接地相关于男性荷尔蒙的量。5α-还原酶是一种负责将睾酮(雄性荷尔蒙)转化为双氢睾酮(DHT)的酶。DHT为雄激素化合物，该雄激素化合物引起高雄激素病症，例如男人的前列腺随着年龄增加的增大，称为“良性前列腺增生”。DHT水平增加的另一后果包括雄激素性脱发(AA)，其通常称为“男性型秃发”。男性型脱发的起因是过量DHT通过5α-还原酶的作用的合成，并且因此，通过抑制5α-还原酶的活性，有可能根本上且有效地防止和治疗男性型脱发。当前，美国食品和药品监督管理局批准了两种疗法以用于男性的雄激素性脱发(AA)的治疗：局部用米诺地尔(minoxidil)和口服非那雄胺(finasteride)。尽管米诺地尔(具有化学名称：6-哌啶-1-基嘧啶-2,4-二胺3-氧化物)为动脉血管舒张剂，但非那雄胺为II类5α-还原酶抑制剂。米诺地尔研发用于降低高血压患者的血压，但其最广泛地用作毛发生长药品，因为其用途由于在使用期间发生的毛发生长副作用而改变。米诺地尔的作用机制尚未清晰地阐明。但是，米诺地尔的作用机制已通过两种假设来解释：米诺地尔增加了至毛囊的血流以引起血流量的增加，从而刺激毛发的生长；米诺地尔直接地作用于毛囊上皮上以诱导毛发的生长。但是，包含米诺地尔的毛发恢复剂应每天施用多次以维持毛发生长效果，这极其麻烦并且容易遗忘。因此，在许多情况下，由于不定期施用和治疗的任意中断，未充分地获得毛发生长效果。非那雄胺是一种抑制II类5α-还原酶的药品，该II类5α-还原酶将睾酮(雄性荷尔蒙的一种)转化成引起毛发脱落的DHT。口服非那雄胺1mg(其用于男性型脱发)甚至在使用中断之后引起可能的性副作用。因此，USFDA建议医疗专业人员和患者注意。作为查看FDA不良事件报告系统(AERS)上所报告的售后案例和市售产品的安全性数据库的结果，据发现，一些性功能相关不良反应(诸如性欲衰退、射精障碍、性高潮障碍等)甚至在使用中断之后持续。5α-还原酶抑制剂类的又一种化合物为度他雄胺。度他雄胺具有化学名称：(5α,17β)-N-{2,5-双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-甲酰胺。结构式表示如下。度他雄胺为合成4-氮杂甾体化合物，其为类固醇5α-还原酶(5AR)的I类和II类异构体(将睾酮转化为5α-二氢睾酮(DHT)的胞内酶)的选择性抑制剂，并且指示用于男人的症状性良性前列腺增生(BPH)的治疗。包含度他雄胺作为活性成分的药物产品可以商购获得自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)，该药物产品由USFDA批准，为用于口服的软明胶胶囊的形式并且包含0.5mg的活性成分。口服度他雄胺已由韩国食品和药品安全部批准以0.5mg每日一次的剂量用于男性型秃发(雄激素性脱发)的治疗。度他雄胺为一种高度亲脂性分子(LogP＝6.8)。其不可溶于水中，可溶于乙醇、甲醇和聚乙二醇400中。口服度他雄胺的绝对生物利用度仅为约60％(40％-94％)。用以改善药品化合物的溶解度特性和生物利用度的一些已知方式包括盐形成、颗粒尺寸减小、pH调整、表面活性剂的使用、具有环糊精的络合物、油性制剂的使用、自乳化药品递送系统的使用、具有亲水性聚合物的共沉淀物的形成，和与亲水性赋形剂的共研磨，等等。5α-还原酶抑制剂阻断睾酮至二氢睾酮(DHT)(强效雄激素)的转化。全身施药5α-还原酶抑制剂抑制了血液中DHT的水平，从而存在性副作用的可能。当前批准用于雄激素性脱发的口服非那雄胺和度他雄胺长期使用的话引起性副作用。美国专利公布No.20100048598公开了局部施用的药物组合物，该药物组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐、酯、其衍生物，和药学可接受载体，和任选地一种或多种其它药学可接受赋形剂。另外，美国‘598公布公开了局部施用的药物组合物，该药物组合物包含0.5wt％的度他雄胺。本专利技术已做出以解决现有技术的上述问题，并且本专利技术的目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的度他雄胺的组合物，该组合物具有下述优点1.其提供防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果，这些效果等同于或高于常规治疗剂(口服度他雄胺&非那雄胺)的效果，即使所用度他雄胺的量小于常规治疗剂(口服度他雄胺和非那雄胺)的量的一半，更优选地小于五分之二。2.几乎不存在常规治疗剂(口服度他雄胺和非那雄胺)的全身副作用。3.由于效果的快速起效，有可能从治疗开始有效地防止毛发脱落；和4.不同于提供约70％有效率的常规处方(口服度他雄胺和非那雄胺)，其向毛发脱落患者提供几乎100％有效率。专利技术目的本专利技术的目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐。本专利技术的另一目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺，其中防止毛发脱落和刺激毛发生长的效果等同于或高于常规口服治疗剂(口服非那雄胺和口服度他雄胺)的效果，即使度他雄胺的量远远小于常规口服治疗剂(口服非那雄胺和口服度他雄胺)的量(小于一半，更优选地小于五分之二)。本专利技术的另一目的是提供用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含度他雄胺，其中局部用组合物使用少量的度他雄胺，并且因此具有轻微副作用，诸如具有性欲减退、阳痿、射精障碍等。另外，相比于使用常规口服5α-还原酶抑制剂(口服非那雄胺和度他雄胺)，其由于效果的快速起效可从治疗开始有效地防止毛发脱落；并且可提供改善患者的治疗依从性的效果。此外，不同于仅对约70％的毛发脱落患者有效的常规处方，其向毛发脱落患者提供几乎100％有效率。
技术实现思路
本专利技术涉及用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，该组合物包含5α-还原酶抑制剂，尤其是度他雄胺或其药学可接受盐。在本专利技术的多个实施例中，本专利技术提供了药物组合物以用于度他雄胺的改善局部递送，包括其盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物和多晶型物。用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用所包含的度他雄胺的施用每日剂量为约0.1mg至约0.5mg，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，所述组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐、中链甘油三酯、蓖麻油和乙醇，其中局部施用中所包含的度他雄胺以约0.1mg至约0.5mg的每日剂量来施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170711 IN 2017410243681.用于防止毛发脱落和刺激毛发生长的局部施用的组合物，所述组合物包含度他雄胺或其药学可接受盐、中链甘油三酯、蓖麻油和乙醇，其中局部施用中所包含的度他雄胺以约0.1mg至约0.5mg的每日剂量来施用。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所包含的度他雄胺以约0.1mg至约0.4mg的每日剂量来施用。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所包含的度他雄胺以约0.2mg的每日剂量来施用。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中度他雄胺基于所述组合物的总重量以约0.01wt％至约0.06wt％的量存在。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中中链甘油三酯基于所述组合物的总重量以约25wt％至约35wt％的量存在。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中乙醇基于...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·拉金达，T·阿加迪希雷马特，S·雷迪，P·希瓦库马尔，
申请(专利权)人：希尔帕医疗保健有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN