抗增殖化合物及其使用方法技术

本文提供了4‑(4‑(4‑(((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑4‑基)氧基)甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)‑3‑氟苄腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及使用此类化合物治疗、预防或管控多发性骨髓瘤的方法。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及所述组合物的使用方法。

Antiproliferative compounds and their application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗增殖化合物及其使用方法本申请要求2017年7月10日提交的美国临时申请序列号62/530,778、2017年11月30日提交的美国临时申请序列号62/593,185和2018年5月23日提交的美国临时申请序列号62/675,581的权益，所述美国临时申请序列号全部通过引用整体并入本文。1.
本文提供了4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及使用此类化合物治疗、预防或管控多发性骨髓瘤的方法。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及所述组合物的使用方法，包括组合治疗。2.专利技术背景多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞的不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其它并发症。尽管多发性骨髓瘤的确切病因尚不清楚，但多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高水平的蛋白质，包括但不限于M蛋白和其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白，一些其骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌型骨髓瘤)的患者(估计为1％至5％)除外。M蛋白(单克隆蛋白的简称，也称副蛋白)是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可存在于几乎所有多发性骨髓瘤患者(除了具有分泌性骨髓瘤的患者或其骨髓瘤细胞产生免疫球蛋白轻链和重链的的患者外)的血液或尿液中。包括骨痛在内的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，所述因子导致钙从骨骼中浸出，引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子，也称为细胞因子，可以防止细胞凋亡或骨髓瘤细胞死亡。50％的患者在诊断时具有放射学上可检测到的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其它常见临床症状包括多发性神经病、贫血、粘滞度过高、感染和肾功能不全。当前的多发性骨髓瘤疗法可涉及手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者中的多发性骨髓瘤细胞。当前所有的治疗方法对患者构成了明显的缺点。在最近的十年中，新型治疗剂，特别是免疫调节药物(诸如来那度胺和泊马度胺)显著提高了多发性骨髓瘤患者的响应率并延长了无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)。然而，在许多多发性骨髓瘤患者中，即使在这些患者达到完全响应(CR)后，仍存在低于骨髓(BM)形态学、蛋白电泳和免疫固定(proteinelectrophoresiswithimmunofixation)和轻链定量的灵敏度的持续的残留疾病水平，并且最终将导致疾病的复发。骨髓瘤的微小残留病(MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因子，并且正被考虑作为替代试验终点，以改善对有效治疗，特别是对一线试验的鉴定，目前需要5至10年的随访以确定存活差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留病(MRD)可为预测PFS和OS以及制定治疗决策提供预后价值。骨髓瘤的微小残留病(MRD)的检测可在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即具有10-4个细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞(占总骨髓单核细胞的比例)被认为是MRD阴性，并且具有10-4个细胞或更多细胞被认为是MRD阳性。10-4的MRD阈值最初基于技术能力，但是现在通过流式细胞术有可能在10-5下进行定量MRD检测，和通过高通量测序有可能在10-6下进行定量MRD检测。(Rawstron等，Blood2015；125(12):1932-1935)。用于测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链式反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR、ASOPCR)和多参数流式细胞术(MPF)。属于Faham等的美国专利第8,628,927号(通过引用并入本文)中也描述了如基于克隆型谱测量的MRD测定法。迫切需要用于治疗、预防和控制多发性骨髓瘤(包括其多发性骨髓瘤新近被诊断出或标准治疗难以治疗的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物和方法。在本申请的第2节中对任何参考文献的引用或标识并不被解释为是承认这种参考文献是本申请的现有技术。3.
技术实现思路
本文提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗多发性骨髓瘤中的使用方法。在一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物是4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(化合物1)：或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素异构体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供的组合物和方法中使用的化合物是(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(化合物2)：或其互变异构体、同位素异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物是(R)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(化合物3)：或其互变异构体、同位素异构体或药学上可接受的盐。还提供了配制用于通过适当途径和方式施用的药物组合物，所述药物组合物包含有效浓度的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素异构体或药学上可接受的盐，并且任选地包含至少一种药物载体。在一个实施方案中，药物组合物递送对于治疗多发性骨髓瘤是有效的量。在一个实施方案中，药物组合物递送对于预防多发性骨髓瘤是有效的量。在一个实施方案中，药物组合物递送对于改善多发性骨髓瘤是有效的量。本文还提供了组合疗法，其使用本文提供的化合物或组合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素异构体或其药学上可接受的盐与疗法(例如，具有抗多发性骨髓瘤或其症状的活性的另一种药剂)的组合。在方法范围内的疗法的例子包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、生物疗法、干细胞移植、细胞疗法及其组合。可将本文提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物与上述疗法中的一种或多种疗法同时施用，在施用上述疗法中的一种或多种疗法之前或之后施用。还提供了包含本文提供的化合物的药物组合物和上述疗法中的一种或多种疗法。在一个实施方案中，向表现出待治疗的多发性骨髓瘤的症状的个体施用有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物。该量可有效改善或消除多发性骨髓瘤的一种或多种症状。在实践治疗方法时，向有此需要的多发性骨髓瘤患者施用有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物。还提供了药物包装或套件，其包含一个或多个装有药物组合物的一种或多种成分的容器。任选地与一个或多个此类容器相伴的可为呈由管理药物或生物产品的制造、使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其中所述化合物为下式的化合物1/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170710 US 62/530,778;20171130 US 62/593,185;20181.一种化合物，其中所述化合物为下式的化合物1



或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素异构体或其药学上可接受的盐。


2.一种化合物，其中所述化合物为下式的化合物2



或其互变异构体、同位素异构体或药学上可接受的盐。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1的互变异构体。


4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1的对映异构体。


5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1的对映异构体的混合物。


6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1的药学上可接受的盐。


7.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是化合物2的互变异构体。


8.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是化合物2的药学上可接受的盐。


9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物。


10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求2所述的化合物。


11.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。


12.如权利要求11所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是来那度胺难治性的或抗性的。


14.如权利要求12所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是泊马度胺难治性的或抗性的。


15.如权利要求11所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。


16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，所述方法另外包括施用第二活性剂。


17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二活性剂是地塞米松。


18.如权利要求16所述的方法，其中所述第二活性剂是硼替佐米。


19.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如权利要求2所述的化合物。


20.如权利要求19所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。

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【专利技术属性】
技术研发人员：马修·D·亚历山大，杰拉尔德·D·阿特曼三世，戈登·L·布雷，詹姆斯·卡迈克尔，索拉雅·卡兰西奥，布莱恩·E·卡瑟斯，马修·D·科雷亚，约书亚·汉森，考特尼·G·黑文斯，蒂莫西·S·克尔彻，安东尼娅·洛佩兹吉罗纳，陆小玲，汉华·曼，马克·A·纳吉，拉玛·K·娜尔拉，约瑟夫·R·皮科蒂，丹尼尔·W·皮尔斯，保拉·A·塔瓦雷斯格雷科，布兰登·W·怀特菲尔德，莉莉·L·王，邹难非，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US