白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用制造技术

本发明专利技术公开白藜芦醇及白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌感染疾病药物中的应用。本研究首次利用白藜芦醇和酮康唑药物联用具有协同抗真菌的作用，能显著降低酮康唑的使用浓度，对白色念珠菌、红色毛癣菌及石膏小孢子菌的抑菌效果均优于单独使用两种物质，抑菌率均高达90%以上，明显提高抑菌率，通过白藜芦醇和酮康唑联用在制备抗真菌感染疾病药物中的应用，具有广阔的开发应用前景。

Application of resveratrol and ketoconazole in the preparation of antifungal products

【技术实现步骤摘要】
白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用的

技术介绍
真菌是存在于自然界的一类真核细胞生物，种类繁多且分布广泛，能够感染人体与动物的不同部位。真菌感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类：浅部真菌感染通常是由皮肤真菌的感染引起，感染表皮、手足、毛发、指甲等部位，一般主要表现为癣症、皮炎等，难治愈而且易反复发作；深部真菌感染包括皮下组织感染及全身真菌感染，全身真菌感染能感染人体皮下组织、内脏、血液、骨骼和中枢神经系统，严重的可引起死亡。近年来，真菌感染的发病率和致死率呈明显上升趋势，已成为威胁人们健康的重大疾病之一，尤其对那些存在功能性免疫缺陷如器官移植、癌症、艾滋病患者等更是致命性的伤害。其中白色念珠菌是临床上最常见的致病真菌，约有一半以上真菌感染是由白色念珠菌引起。目前，临床上使用的抗真菌药物可分为：酮康唑类、烯丙胺类、棘白菌素类、唑类四大类。唑类药物是临床治疗和预防白色念珠菌的首选药物，在控制致病真菌感染上发挥出巨大作用。但唑类药物的大量应用使对唑类敏感的念珠菌不断出现耐药性，给临床抗真菌感染带来极大挑战。面临多重耐药真菌所致药效减弱的问题，需要高剂量药物才能达到治疗效果，由此引起严重的肾毒性和肝毒性，严重影响人们身体健康。抗真菌药物联合应用目前备受关注，可减少给药用量与给药次数，降低药物不良反应，扩大抗菌范围，提高药物抗真菌作用。本专利技术提供的白藜芦醇和酮康唑的联合应用能增效减毒，二者联用在药物和保健品、美容产品上体现出重要的应用价值，目前应用白藜芦醇和酮康唑药物联用制备抗真菌产品的研究尚无报道。
技术实现思路
针对现有技术中尚未记载有关白藜芦醇和酮康唑的联合应用制备抗真菌产品的技术现状，且筛选能够减少给药用量与给药次数、降低药物不良反应、扩大抗菌范围、提高药物抗真菌作用的抗真菌药物联合应用目前备受关注。本专利技术的目的在于：克服目前真菌耐药及抗真菌药物毒副作用大的问题，提供一种提供抗真菌药物组合物，该药物组合物是以白藜芦醇和酮康唑为主要活性成分。首次通过利用互动筛选模型从粘细菌代谢产物中分离得到和酮康唑具有协同抗真菌作用的白藜芦醇，能显著降低酮康唑的使用浓度，并克服了白藜芦醇本身几乎无抗白色念珠菌的能力的缺陷，同时能够明显提高抑菌率。本专利技术的提供一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用。优选的，所述真菌为红色毛癣菌或白色念珠菌或石膏样小孢子菌。优选的，所述白藜芦醇优先通过由粘细菌(Myxococcusvirescens)发酵生产制备获得。优选的，所述的粘细菌(Myxococcusvirescens)采用的发酵培养基为HT培养基：可溶性淀粉3.0％，磷酸氢二钾0.1％，氯化钙0.01％，七水合硫酸镁0.015％，氯化亚铁0.001％，硝酸钠0.25％，pH7.2。本专利技术的提供一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，当制备抗白色念珠菌的产品时，白藜芦醇使用量为50-400μg/mL，酮康唑的使用量为0.09-22.5μg/mL。优选的，当制备抗白色念珠菌的产品时，白藜芦醇最佳使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为11.25μg/mL。本专利技术的提供一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，当制备抗红色毛癣菌的产品时，白藜芦醇使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为0.39-0.0551μg/mL。优选的，当制备抗红色毛癣菌的产品时，白藜芦醇最佳使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为0.19μg/mL。本专利技术的提供一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，当制备抗石膏样小孢子菌的产品时，白藜芦醇使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为0.78-0.011μg/mL。优选的，当制备抗石膏样小孢子菌的产品时，白藜芦醇最佳使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为0.39-0.78μg/mL。本专利技术采用的粘细菌(Myxococcusvirescens)，公众可通过公知菌种保藏单位或其它公共渠道购买获得实施本专利技术。通过实施本专利技术提供上述具体技术方案，可以达到以下有益效果：(1)本专利技术采用的菌种粘细菌(Myxococcusvirescens)具有较高的发酵生产白藜芦醇的特性，同时具有培养条件简单，繁殖快的特点。(2)本专利技术公开了白藜芦醇及白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌感染疾病药物中的应用。当白藜芦醇与酮康唑联合运用时，相同使用浓度下，对白色念珠菌、红色毛癣菌及石膏样小孢子菌的抑菌效果均优于单独使用两种物质，其中，当两者单独作用于白色念珠菌时，白藜芦醇与酮康唑对白色念珠菌的半数抑菌浓度分别为3200μg/mL和45μg/mL，当两者联合作用于白色念珠菌时，白藜芦醇浓度为200μg/mL、酮康唑浓度为0.18μg/mL，对白色念珠菌的抑菌率可达50％以上；白藜芦醇浓度为200μg/mL、酮康唑浓度为11.25μg/mL，对白色念珠菌的抑菌率可到95％以上。其中，当两者单独作用于红色毛癣菌时，白藜芦醇与酮康唑，对红色毛癣菌的半数抑菌浓度分别为400μg/mL和0.045μg/mL，当两者联合作用于红色毛癣菌时，白藜芦醇浓度为200μg/mL、酮康唑浓度为0.011μg/mL，对红色毛癣菌的抑菌率可到50％以上；白藜芦醇浓度为200μg/mL、酮康唑浓度为0.09μg/mL，对红色毛癣菌的抑菌率可到95％以上。其中，当两者单独作用于石膏样小孢子菌时，白藜芦醇与酮康唑，对石膏样小孢子菌的半数抑菌浓度分别为150μg/mL和0.39-0.78μg/mL，当两者联合作用于石膏样小孢子菌时，白藜芦醇浓度为200μg/mL、酮康唑浓度为0.39μg/mL，对石膏样小孢子菌的抑菌率可到91％以上；可见，以天然的白藜芦醇取代部分酮康唑用于抑制真菌，可减少酮康唑的使用量，有利于新型、高效、天然的抗真菌感染药物的研发。附图说明图1所示为粘细菌菌株代谢产物的HPLC组分收集图。图2所示为化合物1的1H-NMR及分子结构图。图3所示为白藜芦醇和酮康唑联合应用对白色念珠菌生长曲线影响效果图。图4所示为白藜芦醇和酮康唑联合应用对红色毛癣菌的抑菌效果图。图5所示为白藜芦醇和酮康唑联合应用对石膏样小孢子菌的抑菌效果图图6所示为不同浓度的六种药物单独应用及其与白藜芦醇联合应用时的抑菌率图。其中A图为两性霉素B、图B为咪康唑、图C为伊曲康唑、图D为氟胞嘧啶、图E为氟康唑、图F为酮康唑。具体实施方式下面，举实施例说明本专利技术，但是，本专利技术并不限于下述的实施例。本专利技术中选用的所有原辅材料，以及选用的菌种培养方法都为本领域熟知选用的，本专利技术中涉及到的％都为重量百分比，除非特别指出除外。本专利技术采用的粘细菌(Myxococcusvirescens)属于常见的粘细菌，公众可通过公知菌种保藏单位或其它公共渠道购买获得实施本专利技术。本专利技术实施例中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用。


2.如权利要求1所述的一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，所述真菌为红色毛癣菌或白色念珠菌或石膏样小孢子菌。


3.如权利要求1所述的一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，所述白藜芦醇通过由粘细菌(Myxococcusvirescens)发酵代谢生产获得。


4.如权利要求1所述的一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，当制备抗白色念珠菌的产品时，白藜芦醇使用量为50-400μg/mL，酮康唑的使用量为0.09-22.5μg/mL。


5.如权利要求4所述的一种白藜芦醇联合酮康唑在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，当制备抗白色念珠菌的产品时，白藜芦醇最佳使用量为200μg/mL，酮康唑的使用量为11.25μg/mL。

【专利技术属性】
技术研发人员：万一，王军，张绪，高磊，张月娟，王璐，
申请(专利权)人：陕西省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：陕西;61