Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种包含Bcl‑2抑制剂(或Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂)和BTK抑制剂的组合产品，所述组合产品提供了在预防和/或治疗疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的用途。

The combination of Bcl-2 inhibitor or Bcl-2 / BCL XL inhibitor and Btk inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和BTK抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。
技术介绍
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病相关。Bcl-2家族蛋白是线粒体介导细胞凋亡途径中的关键调控因子。逃避细胞凋亡是人类癌症的特征之一，并且是临床上耐药的常见原因。布鲁顿氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrinhomology)结构域、TH(Techomology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Srchomology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomology1/Tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleyeetal:IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment,JournalofHematology&Oncology2013,6:59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。BTK功能下游有多种受体，包括生长因子、B细胞抗原、趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖、存活、分化、运动、血管生成、细胞因子生产、抗原表达等。因此BTK在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在B细胞激活、发育、存活和信号传导中也至关重要(Kurosaki,MolecularmechanismsinBcellantigenreceptorsignaling.CurrOPImm,1997,9(3):309-18)。BTK在自身免疫性疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(KilLP,etal:Bruton’styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.AmJBloodRes2013,3(1):71–83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。随着分子生物学的研究进展，分子靶向治疗已成为医药研究(特别是肿瘤研究)的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用。因此，现有技术中存在针对不同靶蛋白和/或不同信号转导通路的联合用药的方案和产品存在需求，所述联合用药的方案和产品能够减少单药剂量、降低单药毒副作用和/或以协同作用的方式起作用，实现预防和/或治疗疾病的目的。
技术实现思路
为了满足现有技术中的需求，本专利技术提供了一种含有Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和BTK抑制剂的组合产品及其在治疗和/或预防疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。具体地，在本专利技术的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和BTK抑制剂。具体地，在本专利技术的另一方面涉及一种在所需的受试者中治疗疾病(例如癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的方法，包括对所述受试者给予治疗有效量的Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，其中所述受试者对BTK抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述受试者对依鲁替尼不响应或者耐药。在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A3是E3是C原子以及是一个双键；或者E3是-C(H)-以及是一个单键；或者E3是N原子以及是单键；X31、X32和X33独立地是-CR38＝和-N＝；R31a和R31b与其连接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；R31a和R31b与其连接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；R32是-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3；R32a是H或X；R33是H、-CN、-C≡CH、-N(R34a)(R34b)；R34a是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；R34b是H和C1-4烷基；R35是任意取代的C1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；R36a、R36c、R36e、R36f和R36g独立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；R36b和R36d独立地是H、C1-4烷基和卤素；R37是任意取代的C1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；R38是H和卤素。在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：在一些实施方式中，所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂是具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中A1环是取代或未取代的X11选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；Y11选自(CH2)n-N(R11a)和Q11选自O、O(CH2)1-3、NR11c、NR11c(C1-3亚烷基)、OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；Z11是O或NR11c；R11和R12独立地选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR1'、SR1'、NR1'R1”、COR1'、CO2R1'、OCOR1'、CONR1'R1”、CONR1'SO2R1”、NR1'COR1”、NR1'CONR1”R1”'、NR1'C＝SNR1”R1”'、NR1'SO2R1”、SO2R1'和SO2NR1'R1”；R13选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR1'、NR1'R1”、OCOR1'、CO2R1'、COR1'、CONR1'R1”、CONR1'SO2R1”、C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R1'和SO2NR1'R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和BTK抑制剂，或包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和BTK抑制剂。/n

【技术特征摘要】
20180731 CN 20181086725181.一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和BTK抑制剂，或包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和BTK抑制剂。


2.一种在所需的受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者给予治疗有效量的Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，其中所述受试者对BTK抑制剂不响应或者耐药。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。


4.根据权利要求1所述的组合产品以及根据权利要求2或3所述的方法，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：



其中：
A3是



E3是C原子以及是一个双键；
或者E3是-C(H)-以及是一个单键；
或者E3是N原子以及是单键；
X31、X32和X33独立地是-CR38＝和-N＝；
R31a和R31b与其连接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
R31a和R31b与其连接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
R32是-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3；
R32a是H或X；
R33是H、-CN、-C≡CH、-N(R34a)(R34b)；
R34a是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R34b是H和C1-4烷基；
R35是任意取代的C1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
R36a、R36c、R36e、R36f和R36g独立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R36b和R36d独立地是H、C1-4烷基和卤素；
R37是任意取代的C1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R38是H和卤素。


5.根据权利要求1或4所述的组合产品以及根据权利要求2或3所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：





6.根据权利要求1或4所述的组合产品以及根据权利要求2或3所述的方法，其中所述Bcl-2抑制是下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：





7.根据权利要求1所述的组合产品以及根据权利要求2或3所述的方法，所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂是具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：



其中A1环是取代或未取代的X11选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
Y11选自(CH2)n-N(R11a)和
Q11选自O、O(CH2)1-3、NR11c、NR11c(C1-3亚烷基)、
OC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C1-3亚烷基)、
NHC(＝O)(C1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；
Z11是O或NR11c；
R11和R12独立地选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR1'、SR1'、NR1'R1”、COR1'、CO2R1'、OCOR1'、CONR1'R1”、CONR1'SO2R1”、NR1'COR1”、NR1'CONR1”R1”'、NR1'C＝SNR1”R1”'、NR1'SO2R1”、SO2R1'和SO2NR1'R1”；
R13选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR1'、NR1'R1”、OCOR1'、CO2R1'、COR1'、CONR1'R1”、CONR1'SO2R1”、C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R1'和SO2NR1'R1”；
R1'、R1”和R1”'独立地是H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
R1'和R1”或R1”和R1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
R14是氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R15是氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R16选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR1'、SR1'、NR1'R1”、CO2R1'、OCOR1'、CONR1'R1”、CONR1'SO2R1”、NR1'COR1”、NR1'CONR1”R1”'、NR1'C＝SNR1”R1”'、NR1'SO2R1”、SO2R1'和SO2NR1'R1”；
取代或未取代的R17选自氢、烷基、烯基、(CH2)0-3-环烷基、(CH2)0-3-环烯基、(CH2)0-3-杂环烷基、(CH2)0-3芳基和(CH2)0...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨大俊，翟一帆，方东，王光凤，翟国勤，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32