包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合制造技术

一种药物组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂；该组合在治疗增殖性疾病中的用途；和治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括施用治疗有效量的该组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合
B-Raf激酶抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR，也称为ErbB-1或HER-1)抑制剂和任选磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)抑制剂的组合，其用于治疗增殖性疾病。本专利技术也涉及该组合在治疗增殖性疾病中的用途；药剂组合的药物组合物；和治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括向对象施用治疗有效量的该组合。
技术介绍
蛋白质激酶代表一大蛋白质家族，其在调节多种细胞过程和维持细胞功能的控制上起着重要的作用。在包括良性和恶性增殖性异常的许多疾病和因免疫和神经系统的不当激活所导致的疾病中已经观察到异常激酶活性。丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族包括三个成员：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf和A-Raf。已经在～70％的黑素瘤、40％的乳头状癌、30％的低度卵巢癌和10％的结肠直肠癌中识别B-Raf的激活等位基因。大多数B-Raf突变发现于激酶结构域内，其中单一取代(V600E)占80％。突变的B-Raf蛋白质通过针对MEK的升高的激酶活性或通过激活C-Raf，来激活Raf-MEK-ERK途径。本组合疗法中的B-Raf抑制剂通过阻断这些癌细胞中的信号级联并最终诱发细胞停滞和/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程。适用于本组合中的B-Raf抑制剂一般和具体描述在已公开的PCT专利申请案WO2011/025927中，其以引用方式并入本文。存在三类PI3-激酶(PI3K)。I类酶是由具有调控(p85)结构域和催化(p110)亚基(存在四种亚型p110α、p110β、p110δ和p110γ)的异二聚体组成。α和β亚型无所不在地表达；α主要在上游与受体酪氨酸激酶连接，而β可介导来自G-蛋白质-偶联的受体和来自受体酪氨酸激酶的信号。δ和γ亚型主要在淋巴细胞中表达并在调节免疫响应中起着重要的作用。PI3K发信号功能的增加在许多类型的人类癌症中常见，包括PTEN肿瘤抑制基因的失活、一些受体酪氨酸激酶(例如erbB3、erbB2、EGFR)的扩增/过度表达或激活突变、包含AKT的基因组区域的扩增、PIK3CA(编码p110α的基因)的扩增和p110α的突变。近期发现超过30％的各种实体肿瘤类型包含PIK3CA的突变。根据这些突变频率，PIK3CA是在人类癌症中识别的最常突变的基因之一。适用于本方法中的PI3K抑制剂(其对于PI3-激酶的α亚型具有抑制活性)描述于WO2010/029082(其以引用的方式并入本文)中。EGFR是在细胞膜上存在的跨膜受体。它具有细胞外结合组份、跨膜组份和细胞内酪氨酸激酶组份。EGFR在控制正常细胞生长、细胞凋零和其他细胞功能中起着重要的作用。EGFR活性的失调可导致持续或反常的受体激活，引起不受调节的细胞分裂。表皮生长因子受体抑制剂在本领域是已知的。一般地，它是小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib))或单克隆抗体。抗EGFR单克隆抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab))是用于本专利技术中的特别有用的EGFR抑制剂。西妥昔单抗、其制法和用于治疗增殖性疾病的用途公开于美国专利第6,217,866号(其以引用的方式并入本文)中。帕尼单抗、其制法和用于治疗增殖性疾病的用途公开于美国专利第6,235,883号(其以引用的方式并入本文)中。
技术实现思路
本专利技术关于一种治疗组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂，适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。本专利技术尤其关于一种治疗组合，其包括：(a)下式的B-Raf抑制剂或其药学上可接受的盐(后文称为化合物A)，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂。具体实施方式本专利技术涉及一种治疗组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂，适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。本专利技术尤其关于一种治疗组合，其包括：(a)下式的B-Raf抑制剂或其药学上可接受的盐(后文称为“化合物A”)，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂，尤其是选择性PI3Kα抑制剂。本专利技术特别涉及一种治疗组合，其中该EGFR抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)，尤其是埃罗替尼)，尤其其中该EGFR抑制剂是单克隆抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)，尤其是西妥昔单抗)。PI3K抑制剂在本领域是已知的。任选的PI3K抑制剂尤其是选择性PI3K-α抑制剂，其是描述于WO2010/029082中的2-甲酰氨环氨基脲衍生物，尤其是式(I)的化合物其中A表示选自下组的杂芳基：R1表示其中下列取代基之一：(1)未取代或取代，优选取代的C1-C7-烷基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至9个下列部分：氘、氟，或1至2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)任选取代的C3-C5-环烷基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至4个下列部分：氘、C1-C4-烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)任选取代的苯基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至2个下列部分：氘、卤基、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)任选单-或二-取代的胺；其中这些取代基独立地选自下列部分：氘、C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代)、苯磺酰基(其未取代或被一或多个，优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代)；(5)取代的磺酰基；其中该取代基选自下列部分：C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟的取代基取代)、吡咯烷基(其未取代或被一或多个选自氘、羟基、氧基的取代基取代；尤其被一个氧基取代)；(6)氟、氯；R2表示氢；R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)任选取代的甲基，其中其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基。在式I的化合物中的定义所用的基团和符号具有如WO2010/029082中所公开的含义。一种优选的PI3K抑制剂是一种在WO2010/029082中具体描述的化合物。本专利技术的一种极优选的选择性PI3K-α抑制剂是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰氨1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰氨)或其药学上可接受的盐，其具有下式(在文中称为“化合物B”)。在下文中，化合物A与EGFR抑制剂的双重组合，化合物A、EGFR抑制剂和式I的PI3K抑制剂的三重组合以及更具体地，化合物A与西妥昔单抗的双重组合，和化合物A、西妥昔单抗和化合物B的三重组合称为“本专利技术组合”。本专利技术尤其关于一种“本专利技术组合”，其适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。本专利技术也是关于一种“本专利技术组合”，其在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，其包含：(a)下式的B‑Raf抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)EGFR抑制剂，和任选地(c)PI3K‑α抑制剂，同时、单独或依序施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.07 US 61/680,4731.一种药物组合，其包含：(a)下式的B-Raf抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)EGFR抑制剂，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗或埃罗替尼，和任选地(c)PI3K-α抑制剂，其中所述PI3K-α抑制剂是化合物B或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的药物组合，其中该EGFR抑制剂是埃罗替尼。3.根据权利要求1的药物组合，其中该EGFR抑制剂是西妥昔单抗。4.根据权利要求1的药物组合，其用于治疗有需要的对象中的结肠直肠癌。5.根据权利要求1的药物组合，其用于制备治疗结肠直肠癌的药物。6.根据权利要求5的药物组合，其中所述结肠直肠癌的特征是B-Raf突变。7.根据权利要求6的药物组合，其中该B-Raf突变是V600突变。8.一种组合在制备用于治疗结肠直肠癌的药物中的用途，其中所述直肠癌是B-Raf突变，其包括同时、单独或依序施用治疗有效量的(a)下式的B-Raf抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)EGFR抑制剂，其中所述EGFR抑制剂为西妥昔单抗或埃罗替尼，和任选地(c)PI3K-α抑制剂其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡波尼格罗，D·斯图尔特，L·穆图德帕斯瓦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH