一种用于靶向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种用于靶向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法与应用。所述EGFR抑制剂的结构式如式Ⅰ所示。本发明专利技术提供的EGFR抑制剂可用预防和/或治疗癌症，如人皮肤鳞癌或肺癌。本发明专利技术提供的EGFR抑制剂，能够选择性抑制EGFR双突变(EGFRT790M/L858R)的细胞系，而对EGFR野生型的细胞抑制活性较弱；因此本发明专利技术EGFR抑制剂可以用于治疗具有EGFRT790M/L858R突变的肺癌患者，具有较小的副作用(副作用是由于抑制野生型EGFR导致，例如阿法替尼)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于靶向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，是由于人体内细胞的不正常增生所导致。肺癌、消化道肿瘤和肝癌是男性最常见的肿瘤，占所有病例的70％以上(肺癌23％、胃癌15.2％、肝癌13.57％、食管癌10.46％、结直肠癌9.39％)，而乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤和肝癌是女性最常见的肿瘤，占所有病例的60％以上(乳腺癌16.97％、肺癌14.85％、结直肠癌9.68％、胃癌8.53％、肝癌6.17％)。随着中国人口老龄化的加剧，癌症的患病率势必增加。另外环境污染情况也增加了一些癌症的患病率，如肺癌。癌症传统的治疗方式一般包括手术切除、化疗、放射线治疗等。治疗方式的选择取决于肿瘤的位置、恶性程度、发展程度以及病人身体状态。一些实验性治疗癌症的方法也在发展当中。目前对于癌症治疗方法的寻找，均是基于彻底清除癌细胞而不损害到其他的细胞的想法。而手术切除的方式，常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限。化疗则受限于对于体内其他正常组织的毒性。辐射也同样会对正常组织造成伤害。另外，癌症的治疗无论是化疗、手术或放疗都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。所以癌症的治疗仍然是人类面对的极大考验。近十年来，随着人类对肿瘤的认识进一步加深，一些新的技术和治疗手段逐步被应用的临床，比如，小分子靶向药物的研发就取得革命性的进展。基于正常细胞与肿瘤细胞在信号转导方面的差异，小分子靶向药物可以选择性抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞没有或是有微小的副作用。这在癌症治疗方面比较于传统的肿瘤治疗手段有很大的优势。近几年来就有很多有效治疗癌症的小分子靶向药物成功上市。比如被批准用于非小细胞肺癌的针对表皮生长因子酪氨酸激酶的吉非替尼，厄洛替尼。用于治疗乳腺癌的针对受体酪氨酸激酶的拉帕替尼等。EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成员。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌的那些)人类癌症中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。在我国无论男女肺癌的发病率在各项肿瘤中最高，其五年生存率仅有10％。第一代小分子靶向药物吉非替尼、厄洛替尼在在肺癌的治疗中取得一定疗效，但由于其耐药性，第二代的EGFR阿法替尼上市。第二代抑制剂虽然在一定程度上解决了耐药性的问题，但是，由于其对野生型的EGFR也有很高的抑制导致像腹泻、皮疹等副作用。因此人们开始了第三代抑制剂的研发。第三代抑制剂主要针对耐药性的突变EGFR，而不会对野生型EGFR抑制，从而大大减轻了药物的毒副作用。第三代抑制剂也是共价药物，它通过分子的可逆部分选择性的与EGFR(T790M)结合，然后，分子的亲电双键可以与Cys797发生共价Michael加成反应从而实现共价抑制的作用。2015年AZD9291已经在美国上市。第三代EGFR抑制剂的开发将会为肿瘤患者带来新的希望。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于靶向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法，本发明提供的EGFR抑制剂具有更好的水溶度，其结构异于现有的抑制剂分子，其在分子和细胞水平均具有较好的活性。本专利技术提供的EGFR抑制剂为如式Ⅰ所示化合物或式Ⅰ所示化合物的药学上可接受的盐，本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：式Ⅱ所示化合物与氧化剂经氧化反应即得式Ⅰ所示化合物，上述的制备方法中，所述氧化反应的温度可为0～25℃，所述氧化反应的时间可为0.5～2小时。上述的制备方法中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或过氧化苯甲酰等。上述的制备方法中，式Ⅱ所示化合物与所述氧化剂的摩尔比可为1：1～2。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防和/或治疗癌症的药物。所述癌症由EGFRWT或EGFRT790M/L858R介导引起；所述癌症为人皮肤鳞癌或肺癌。本专利技术还进一步提供了式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在下述1)-3)中任一种应用：1)制备抑制EGFRWT酶活的产品，所述酶活参与阻断细胞内的激酶通路；2)制备抑制EGFRT790M/L858R酶活的产品，所述酶活参与阻断细胞内的激酶通路；3)制备抑制癌细胞增殖的产品。所述3)的应用中，所述癌细胞可为人皮肤鳞癌细胞系或肺癌细胞系。所述人皮肤鳞癌细胞系具体可为A431细胞；所述肺癌细胞系具体可为H1975细胞。本专利技术具有如下优点：本专利技术提供的EGFR抑制剂，能够选择性抑制EGFR双突变(EGFRT790M/L858R)的细胞系，而对EGFR野生型的细胞抑制活性较弱；因此本专利技术EGFR抑制剂可以用于治疗具有EGFRT790M/L858R突变的肺癌患者，具有较小的副作用(副作用是由于抑制野生型EGFR导致，例如阿法替尼)。具体实施方式下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1、式Ⅰ所示化合物的制备在搅拌条件下向AZD9291(式Ⅱ所示，200mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入81mg间氯过氧苯甲酸。20℃下搅拌30min。TLC检测反应结束后，用碳酸氢钠饱和溶液(25mL)洗涤反应液，用二氯甲烷萃取三次(25mL×3)，得到的有机溶剂层合并在一起，在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。采用反向高效液相纯化(CH3OH/H2O10:1)，得到式Ⅰ所示化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.21(s,1H),8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.31(d,J＝5.32Hz,1H),8.26(d,J＝7.88Hz,1H),7.99-7.97(m,3H),7.50(J＝8.40Hz,1H),7.26-7.14(m,4H),6.97(s,1H),6.20-6.15(m,1H),5.62-5.59(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.46本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅱ所示化合物与氧化剂经氧化反应即得式Ⅰ所示化合物，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的温度为0～25℃，
所述氧化反应的时间为0.5～2小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ所示化合物与所述
氧化剂的摩尔比为1：1～2。
5.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的
应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述癌症由EGFRWT或
EGFRT790M/L8...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，杨兴林，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11