【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及靶向hrd1的试剂在抑制蚊媒病毒中的应用。
技术介绍
1、蚊媒传染病是由病媒蚊子传播的自然疫源性疾病，包括疟疾、丝虫病、黄热病、登革热、基孔肯雅热和寨卡热等，会表现出脑炎、脑膜炎、出血热等临床症状，每年导致上亿人次的感染以及数十万的死亡病例，对世界公共卫生造成严重的危害。能携带并传播蚊媒疾病的蚊子包括伊蚊、库蚊和按蚊。而伊蚊是一种蚊科库蚊亚科伊蚊属昆虫，伊蚊属蚊虫通称伊蚊，其分布于全世界，是蚊科中最大一属。伊蚊会传播很多疾病，包括黄热病、登革热和寨卡热等。已证明为登革热媒介的蚊类包括埃及伊蚊、白纹伊蚊、波里尼西亚伊蚊等。其中，埃及伊蚊是一类以吸血获取和传播病毒的昆虫，所传播的蚊媒病毒可分为黄病毒科、披膜病毒科和布尼亚病毒科等。
2、登革病毒(dengue virus)和寨卡病毒(zika virus)同属于黄病毒科中的黄病毒属，是具有包膜的单股正链rna病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染，可以被归为“蚊媒病毒”。其中，登革病毒储存在人和猴的体内，通过伊蚊传播。病毒感染人体后可在毛细管内皮和单核细胞中增殖，然后经血流播散，引起发热、肌肉和关节酸痛、淋巴结肿胀、皮肤出血及休克等。此外，寨卡病毒感染者中，只有约20％会表现轻微症状，典型的症状包括急性起病的低热、斑丘疹、关节疼痛(主要累及手、足小关节)、结膜炎，其他症状包括肌痛、头痛、眼眶痛及无力。另外少见的症状包括腹痛、恶心、呕吐、黏膜溃疡和皮肤瘙痒。另有报道称寨卡病毒可能会造成神经和自身免疫系统并发症，并
3、羟甲基戊二酰辅酶a还原酶降解蛋白1(hmg-coa reductase degradationprotein 1，hrd1)，也称为滑膜蛋白1(synoviolin 1,syvn1)，是位于内质网上的e3连接酶，在进化中高度保守，参与内质网相关蛋白的降解(endoplasmic reticulum-associateddegradation，erad)。主要负责将泛素分子连接到目的蛋白上，形成多泛素链，使目的蛋白被运输到细胞质，并被蛋白酶体识别进而被降解。hrd1与关节炎、肝纤维化的发生，以及肥胖症息息相关。另有研究表明，hrd1和纤毛发生之间相关，通过检测hrd1的表达量可以检测胚胎发育状态，为纤毛相关疾病的诊断、治疗提供新的策略(cn114196650a)；并且，也有研究通过检测hrd1的表达水平(或与其他基因的表达水平组合)来检测特应性皮炎的重症度(cn115803450a)。然而，目前尚未发现hrd1与蚊媒病毒相关性的研究或报道。
4、ls-102是抑制hrd1 e3连接酶活性的特异性小分子抑制剂，研究报道ls-102是治疗关节炎以及肥胖等疾病的潜在药物(n.yagishita et al.,ring-finger type e3ubiquitin ligase inhibitors as novel candidates for the treatment ofrheumatoid arthritis.int.j.mol.med.30,1281-1286(2012).；h.fujita et al.,the e3ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis throughnegative regulation of pgc-1beta.embo j 34,1042-1055(2015).)。然而，关于其与蚊媒病毒的相关性并没有报道。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、虽然现有技术中报道了hrd1与关节炎、肝纤维化的发生，肥胖症等疾病的关系，以及报道了其抑制剂ls-102是治疗关节炎以及肥胖等疾病的潜在药物，然而hrd1及ls-102与蚊媒病毒的相关性尚不明确。
3、本专利技术创造性地发现了hrd1及其e3连接酶活性小分子抑制剂在蚊媒病毒感染过程中的作用。
4、用于解决问题的方案
5、本专利技术的第一方面提供了靶向hrd1基因或其表达产物的试剂的以下(i)～(ii)中任一应用：
6、(i)在制备用于抑制蚊媒病毒的产品中的应用；
7、(ii)在制备用于预防和/或治疗由蚊媒病毒感染引起的疾病的药物中的应用。
8、在一些实施方案中，所述靶向hrd1基因或其表达产物的试剂选自：核酸、多肽、核糖核蛋白复合体或小分子抑制剂。
9、在一些优选的实施方案中，所述靶向hrd1基因或其表达产物的试剂包括小分子抑制剂。
10、在一些更优选的实施方案中，所述小分子抑制剂的结构式如下式(i)所示：
11、
12、在另一些优选的实施方案中，所述靶向hrd1基因或其表达产物的试剂包括核酸，所述核酸包括dsrna和sirna中的至少一种。
13、在另一些更优选的实施方案中，所述核酸选自如下组合中的至少一种：
14、1)正义链包含如seq id no:1所示的核苷酸序列，反义链包含如seq id no:2所示的核苷酸序列；
15、2)正义链包含如seq id no:3所示的核苷酸序列，反义链包含如seq id no:4所示的核苷酸序列；
16、3)正义链包含如seq id no:5所示的核苷酸序列，反义链包含如seq id no:6所示的核苷酸序列；
17、4)正义链包含如seq id no:7所示的核苷酸序列，反义链包含如seq id no:8所示的核苷酸序列；
18、5)正义链包含如seq id no:9所示的核苷酸序列，反义链包含如seq id no:10所示的核苷酸序列。
19、在一些实施方案中，所述hrd1基因的表达产物选自：cdna、mrna、hrd1前体蛋白、成熟的hrd1蛋白、及其片段。
20、在一些实施方案中，所述蚊媒病毒包括布尼亚病毒科(bunyaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、呼肠孤病毒科(reoviridae)和披膜病毒科(togaviridae)中的一种或多种。
21、在一些可选的实施方案中，所述蚊媒病毒包括黄病毒属(flavivirus)、甲病毒属(alphavirus)和正布尼亚病毒属(orthobunyavirus)中的一种或多种。
22、在一些优选的实施方案中，所述蚊媒病毒为黄病毒属。
23、在一些更优选的实施方案中，所述蚊媒病毒包括登革病毒和/或寨卡病毒。
24、在一些实施方案中，所述蚊媒病毒的传播媒介包括蚊、蜱或白蛉中的一种或多种。
25、在一些可选的实施方案中，所述蚊媒病毒的传播媒介为蚊。
26、在一些任选的实施方案中，所述蚊包括库蚊(culex)、脉毛蚊(culiseta)、按蚊(anopheles)和伊蚊(aede本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.靶向HRD1基因或其表达产物的试剂的以下(i)～(ii)中任一应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述靶向HRD1基因或其表达产物的试剂选自：核酸、多肽、核糖核蛋白复合体或小分子抑制剂；
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述HRD1基因的表达产物选自：cDNA、mRNA、HRD1前体蛋白、成熟的HRD1蛋白、及其片段。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒包括布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)和披膜病毒科(Togaviridae)中的一种或多种；
5.根据权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒的传播媒介包括蚊、蜱或白蛉中的一种或多种；
6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒的宿主为哺乳动物；
7.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中，所述抑制蚊媒病毒或所述预防和/或治疗由蚊媒病毒感染引起的疾病包括抑制蚊媒病毒在传播媒介和/或宿主中的复制、降低蚊
8.根据权利要求1～7中任一项所述的应用，其中，所述的产品包括药物、试剂或试剂盒中的一种或多种。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的应用，其中，所述由蚊媒病毒感染引起的疾病包括黄热病、登革热、寨卡热、流行性乙型脑炎中的至少一种。
10.一种药物组合物，其包括靶向HRD1基因或其表达产物的试剂，以及，可选的，药学上可接受的载体；所述的药物组合物用于抑制蚊媒病毒，和/或用于预防和/或治疗由蚊媒病毒感染引起的疾病；
...【技术特征摘要】
1.靶向hrd1基因或其表达产物的试剂的以下(i)～(ii)中任一应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述靶向hrd1基因或其表达产物的试剂选自：核酸、多肽、核糖核蛋白复合体或小分子抑制剂；
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述hrd1基因的表达产物选自：cdna、mrna、hrd1前体蛋白、成熟的hrd1蛋白、及其片段。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒包括布尼亚病毒科(bunyaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、呼肠孤病毒科(reoviridae)和披膜病毒科(togaviridae)中的一种或多种；
5.根据权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒的传播媒介包括蚊、蜱或白蛉中的一种或多种；
6.根据权利要求1～5中任一项所述的应用，其中，所述蚊媒病毒的宿主为哺...
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