嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一类嘧啶或吡啶化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及医药用途。该类所述化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，因此能有效地抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗、联合治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及一类嘧啶或吡啶类化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及医药用途。具体而言，本专利技术涉及一些嘧啶或吡啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和/或溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物，和所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物在制备用于治疗由各种不同形式(激活突变体和/或抗性突变体形式)的EGFR介导的疾病的药物中的用途。
技术介绍
癌症正在成为人类最为致命的“杀手”，近年来，中国每年死于癌症的总人口，接近200万人。虽然各种各样的治疗途径以及药物的发现对癌症患者带来了希望，但这些常规治疗存在诸多弊端，譬如副作用大，治疗效果不佳，肿瘤术后复发，转移等。迫切需要新的治疗技术来解决癌症治疗的低成功率的现状。最近出现的个体化化疗和靶向治疗给肺癌治疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗方法具有特异性高，选择性强，毒副作用较轻的特点。当靶向治疗与传统化疗、放疗或肿瘤免疫联合应用时，可大大加强疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗在最近几年内得到了迅速发展，是肿瘤治疗的新兴领域和未来发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类蛋白质酶，它们能够催化在多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应，由此激活功能性蛋白的生物活性。这个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，它调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关，蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发为的很重要靶点。表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。EGFR调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化，它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50％的NSCLC(非小型性细胞肺癌)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为靶向治疗的主要候选者。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子抑制剂，主要用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示吉非替尼或厄洛替尼对大约10％的白人NSCLC和大约35％的亚裔NSCLC患者有疗效。分析表明多数具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应率显著高于EGFR野生型的NSCLC患者。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR的小分子抑制剂药物产生了抗药性，即获得性耐药性。看门残基(gatekeeperresidue)T790M突变是EGFR20外显子中的一个突变点，是造成耐药的主要机制之一。针对这些EGFR突变的新一代抑制剂研究在进来获得了很大的成功。阿法替尼(Afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点，高活性，不可逆的抑制剂，例如，卡奈替尼(canertinib)，达克替尼(Dacomitinib)也正在后期临床试验中。这些新型的第二代不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人有着显著的疗效。可是这些第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也同样具有极强的抑制性。临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和副作用，譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。新一代的EGFR抑制剂应该保持对EGFRL858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体有较强的抑制，同时对WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受体显示相对较低的抑制作用。此类化合物可以用于治疗有EGFRL858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体的癌症病人的治疗，以及对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼已经产生抗药性EGFR-T790M抗性突变体的癌症病人的治疗，而不用担心第二代EGFR突变体抑制剂如阿法替尼所带来的副作用。本专利技术显示了许多对EGFR突变体(一种或多种)具有高抑制活性，但对野生型EGFR只有相对较低的抑制性的嘧啶或吡啶化合物。本专利技术的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数。此类化合物在有EGFR激活突变体和/或EGFR的抗药性突变的癌症治疗中会有较好的效果。本专利技术涉及某些嘧啶或吡啶化合物及其药学上可接受的盐，其可用于由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病或病况的治疗或预防。此类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本专利技术还涉及包含所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物、所述化合物的制备中有用的中间体、和涉及利用所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物治疗由激活和/或抗性突变体形式的EGFR所介导的疾病的方法。因此，迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性，选择性差等问题。在以下文献列表中引证与专利申请最接近的现有技术的专利或非专利文件(期刊、杂志、手册和书籍等)：1、NewEnglandJournalofmedicine，2008，第358卷，第1160-1174页；2、ChemicalandBiophysicalResearchCommunications，2004，第319卷，第1-11页；3、Science，2004，第304卷，第1497-1500页；4、NewEnglandJournalofmedicine，2004，第350卷，第2129-2139页；5、MolecularCancerTherapeutics,2014,第13卷，第1468-1479页；6、JournalofMedicinalChemistry,2014,第57卷，第8249-8267页；7、WO2013014448A1，对应于CN103702990A；8、WO2013108754A1；9、CN103374000A；10、CN103804303A；11、WO2013184766A1；12、WO2009051822A1。需要声明的是上述专利或非专利文件只是代表性的文献，并不是所有有关文献的完整列本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下式(I)所示的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物：其中:R1是氢、氘、卤素或氰基；R2是C1‑C6烷基、CD3、或卤素取代的C1‑C6烷基；X是NR3或O；Y是NHC(＝O)或NHS(＝O)2，且所述NHC(＝O)或NHS(＝O)2中的氮与式(I)中的苯环连接；R3是C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、CD3、C1～C6烷氧基C1‑C6烷基；R4是未取代的或者由1‑3个取代基取代的C1‑C3烷基，其中，所述的取代基为C1‑C3烷基、CD3、C1‑C3烷氧基、甲磺酰基、NR7R8或者未取代的或由羟基或C1‑C3烷基取代的含有1‑2个选自N和O中的杂原子的3‑6元杂环基；或者，R3、R4及其连接的氮原子形成一个含1‑4个氮或氧的具有取代基的4‑6元杂环，所述取代基为氨基、二甲基氨基、C1‑C3烷氧基、或者未取代的或由C1‑C3烷基取代的含有1‑2个选自N和O中的杂原子的4‑6元杂环基；R5是由两个环形成的并环，所述由两个环形成的并环非必须地由1‑3个取代基所取代，其中所述形成并环的两个环各自独立地为苯、5‑7元杂环或5‑7元杂芳环，其中，所述5‑7元杂环或5‑7元杂芳环含有1‑4个选自S、N或O中的杂原子，所述取代基为氧代基团(＝O)或R6，R6是氢、C1‑C3烷基、CD3、C1‑C3烷基磺酰基、C3‑C6环烷基、4‑6元杂环基、4‑6元杂芳基、或者由卤素取代的C1‑C3烷基，其中所述4‑6元杂环基或4‑6元杂芳基包含选自1‑3个选自N、O和S中的杂原子且非必须地被C1‑C2烷基所取代；R7、R8各自独立地为C1‑C3烷基、CD3、C1‑C3烷氧基或C3‑C5环烷基；并且，当R1是氢，R2是甲基，X是NCH3，Y是NHC(＝O)，R4是二甲胺基乙基时，R5不能为当R1是氢，R2是甲基，X是NR3，Y是NHC(＝O)，R3是甲基，R4是二甲胺基乙基，R5是R6是甲基时，R1、R2、R3、R4和R6中不能有任何一个基团中有氢被氘取代。...

【技术特征摘要】
2014.11.05 CN 20141061933471.一类嘧啶或吡啶化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述嘧啶或吡啶化合物为如下所示化合物：2.一种药物组合物，其包含一种或多种选自权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐以及一种或多种药学辅料。3.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备治疗或预防由激活或抗性突变...

【专利技术属性】
技术研发人员：江岳恒，
申请(专利权)人：上海页岩科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31