一种艾乐替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼的合成方法。该方法将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮先后与正丁基锂和有机硼试剂进行硼酸化反应，将得到的3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸与溴乙烷进行催化偶联反应；将得到的6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂进行溴化反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应；将得到的1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼进行环化反应；将得到的9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌进行氧化反应，得到成品艾乐替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种艾乐替尼的合成方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种艾乐替尼的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：所述艾乐替尼的合成路线为艾乐替尼的合成方法的具体步骤如下：(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；(6)制备艾乐替尼：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。优选地，步骤(1)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(5.0～20.0)∶(0.9～1.1)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)∶(5.0～20.0)∶(20.0～40.0)。优选地，步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)∶(10.0～50.0)。优选地，试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)∶(5.0～20.0)。优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，所述1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)∶(5.0～20.0)。优选地，步骤(5)所述的酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸，再将3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(2)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(3)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(4)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮。(5)制备9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(6)制备艾乐替尼：9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。...

【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂
中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，
再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、
水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在
碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；
(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-
萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；
(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲
基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取
代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。
(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-
甲腈：将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸
催化剂的作用下进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二
氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；
(6)制备艾乐替尼：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并
[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。
2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的用于
硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、
1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、
硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二
苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷
酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙
烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机
硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶
剂、水之间的摩尔比为1.0∶(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘叶，熊远强，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43