本发明专利技术公开了一种Vadadustat的合成方法。该方法3,5‑二氯‑2‑吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应；将得到的N‑(3,5‑二氯吡啶‑2‑羰基)甘氨酸甲酯与3‑氯苯硼酸进行催化偶联反应；将得到的N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑2‑羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠进行甲氧基取代反应；将得到的N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑甲氧基吡啶‑2‑羰基]甘氨酸进行水解反应，得到成品Vadadustat。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种Vadadustat的合成方法。
技术介绍
HIF抑制剂Vadadustat(代号AKB-6548)的化学名为N-[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]甘氨酸，其化学结构式为：Vadadustat是一种治疗贫血与慢性肾脏病的口服HIF抑制剂，是美国的生物制药公司Akebia Therapeutics专利技术的在研新药，目前已完成关键临床II期研究治疗试验，成功达到了研究人员设定的体内血红蛋白水平等目标和良好的安全性，疗效显著，并将进行III期临床试验。美国专利US20120309977公开的一种制备Vadadustat的合成路线：以3-氯苯硼酸和3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料，通过催化偶联、甲氧基取代、氰基水解、缩合及酯水解反应得到Vadadustat，工艺路线如下所示：由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高。美国专利US20070299086公开的Vadadustat的合成路线，以3,5-二氯-2-氰基吡啶为起始原料，首先用苄氧基取代二氯，然后通过氰基水解、缩合、氢化脱保护和三氟磺酰化反
应，得到N-[5-三氟甲磺酰氧基-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，再与3-氯苯硼酸进行催化偶联反应，最后酯水解反应得到Vadadustat，工艺路线如下所示：该合成步骤较长，中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，同时由于氢化反应存在生产上的安全风险，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的Vadadustat的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种Vadadustat的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：所述Vadadustat的合成路线为：Vadadustat的合成方法的具体步骤如下：(1)制备N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：先将3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯；(2)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：将N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯与3-氯苯硼酸在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机盐、溶剂构成的体系中进行催化偶联反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯；(3)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：将N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠在甲醇中进行甲氧基取代反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸；(4)制备Vadadustat：将N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸在质量百分比浓度为48％的氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到Vadadustat。优选地，步骤(1)所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)；所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；其中，所述3,5-二氯-2-吡啶甲酸、甘氨酸甲酯盐酸盐、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(2)中所述的无机盐为碳酸钾或磷酸钾；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，所述N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯、3-氯苯硼酸、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机盐、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(0.025～0.075)∶(1.15～2.25)∶(5.0～25.0)。优选地，步骤(3)中所述的N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯、甲醇钠和甲醇三者的摩尔比为1.0∶(2.2～4.0)∶(40.0～80.0)。优选地，步骤(4)所述N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸和氢溴酸的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。优选地，步骤(1)所述的缩合反应的温度为25～60℃，反应时间为6～24小时；步骤(2)所述的催化偶联反应的温度为50～90℃，反应时间为18～30小时；步骤(3)所述的甲氧基取代反应的温度为60～70℃，反应时间为20～30小时；步骤(4)所述的水解反应的温度为95～105℃，反应时间为20～30小时。本专利技术首先以3,5-二氯-2-吡啶甲酸和甘氨酸甲酯盐酸盐作为原料，进行缩合反应，不需要基团的保护和去保护的过程，直接得到高纯度的缩合反应中间体化合物，而且有利于下一步的催化偶联反应，得到纯度较高的下一步中间体，接着往下的甲氧基取代反应和水解反应，得到成品Vadadustat。本专利技术提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本专利技术的工艺路线所用试剂易得，技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。具体实施方式下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步阐述，显然，本专利技术的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1A)制备N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：3,5-二氯-2-吡啶甲酸(19.2g,0.10mol)和N,N’-羰基二咪唑(24.3g,0.15mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(15.1g,0.12mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(51.7g,0.40mol)，反应混合物35℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液
旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯，类白色固体(21.6g)，收率82.0％，本步骤的反应式如下：B)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯(20.0g,76mmol)、3-氯苯硼酸(13.1g,83.7mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.8g,3.8mmol)、碳酸钾(14.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Vadadustat的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备N‑(3,5‑二氯吡啶‑2‑羰基)甘氨酸甲酯：先将3,5‑二氯‑2‑吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N‑(3,5‑二氯吡啶‑2‑羰基)甘氨酸甲酯；(2)制备N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑2‑羰基]甘氨酸甲酯：将N‑(3,5‑二氯吡啶‑2‑羰基)甘氨酸甲酯与3‑氯苯硼酸在1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机盐、溶剂构成的体系中进行催化偶联反应，得到N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑2‑羰基]甘氨酸甲酯；(3)制备N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑甲氧基吡啶‑2‑羰基]甘氨酸：将N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑氯吡啶‑2‑羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠在甲醇中进行甲氧基取代反应，得到N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑甲氧基吡啶‑2‑羰基]甘氨酸；(4)制备Vadadustat：将N‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑甲氧基吡啶‑2‑羰基]甘氨酸在质量百分比浓度为48％的氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到Vadadustat。
【技术特征摘要】
1.一种Vadadustat的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯：先将3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯；(2)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯：将N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯与3-氯苯硼酸在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、无机盐、溶剂构成的体系中进行催化偶联反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯；(3)制备N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸：将N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠在甲醇中进行甲氧基取代反应，得到N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸；(4)制备Vadadustat：将N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸在质量百分比浓度为48％的氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到Vadadustat。2.根据权利要求1所述的一种Vadadustat的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)；所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：李兴民，陈健，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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