含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明专利技术含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明专利技术化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌、乳腺癌的药物中应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)(结构式见下式)是拜尔和Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。文献(RSC Advances,2014,4(23):11569-11579.报道了一系列查尔酮以及其衍生物的VEGFR-2抑制剂，如化合物A、B。其中多数化合物的IC50值均在50nmol.L-1以下。文献(Molecules,2014,19(11):18656-18675.) 中报道了一系列吡唑啉衍生物以及其抗肿瘤活性，多数化合物具有较好的抗肿瘤活性，如C。文献(Medicinal Chemistry Research,2013,22(8):3863-3880.)报道了查尔酮，吡唑，异恶唑，和嘧啶衍生物的抗结核活性。本专利技术在参考文献的基础上，设计合成了一系列含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，然后化合物经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术提供一种如通式M所示的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物或前药，通式M如下：其中：A为R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4)烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基；R1为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基。本专利技术优选涉及如上述通式M的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：A为R为1～4个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、 叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基；R1选自氢、氟、氯、溴或碘。本专利技术如上述通式M的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶 酰胺、4-(4-(5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-氯苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。下面的合成路线描述了本专利技术的上述通式M的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物的制备方法，所有的原料都是通过路线1和2中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本专利技术全部最终含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物都是通过路线1和2中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线1和2中 应用的全部可变因数如下文的定义。路线1目标化合物的合成路线路线2目标化合物的合成路线本专利技术上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，可按照路线1和2的合成方法，以2-吡啶甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于，结构式如通式M所示：其中：A为R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2‑甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基；R1为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；

【技术特征摘要】
1.一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于，结构式如通式M所示：其中：A为R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基；R1为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；2.根据权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：A为R为1～4个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基；R1选自氢、氟、氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述通式M的化合物为选自下列化合物中的一种：(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、(E)-4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑鹏武，朱五福，王敏，徐珊，唐启东，武春江，王文惠，王林啸，欧阳宜强，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36