TSC2在判断索拉非尼治疗效果中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种TSC2在判断索拉非尼(Sorafenib)治疗效果中的应用。具体地，本发明专利技术提供了TSC2基因序列、蛋白、或抗TSC2蛋白的特异性抗体在制备诊断试剂或诊断试剂盒中的用途，所述诊断试剂或试剂盒用于(a)判断索拉非尼治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗。本发明专利技术还提供了相应检测试剂盒。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物学和肿瘤分子检测领域。更具体地，本专利技术TSC2在(a)判断索拉非尼治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗中的应用。
技术介绍
肝癌目前是世界上第五大常见的恶性肿瘤，全世界范围内肝癌的发病率有较明显的地域差别，以亚洲和非洲地区较高。我国又以其高发病率和高死亡率居前，在中国，肝癌导致的死亡高居肿瘤类死亡高发的第二位。大量针对肝癌的流行病学以及测序研究显示其为极其复杂的多因素多分子参与的恶性疾病。主要有两条主要的特征：一是炎症介导的肝硬化，包括外界因素如肝炎病毒、酒精及各类毒素等引起肝损伤和内在代谢性因素如胰岛素抵抗、肥胖、二型糖尿病及非酒精性脂肪肝等造成的肝细胞再生。二是肝癌细胞本身发生的癌基因与抑癌基因相关的多位点突变。所有这些因素都会造成系列关键的细胞信号通路紊乱。就肝癌来看，最主要的包括生长因子如(VEGF、PDGF、EGF、IGF、HGF/cMET)介导的促血管信号、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、WEN/β-catenin等信号通路。小分子抑制剂索拉非尼(Sorafenib)是一类有效的RAF激酶抑制剂，在近年来被用到临床肝癌的一线治疗。索拉非尼主要是靶向CRAF，同时也能够有效抑制VEGFR、PDGFR、P38MAPK、c-KIT、RET等肿瘤相关的信号因子，是一种多激酶抑制剂。很多的体外及动物实验均显示索拉非尼能较好的抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡的作用，重要的是三期临床均显示出能有效改善肝癌的疾病控制。目前该药已被FDA批准，成为晚期肝癌的标准化治疗方案之一。尽管索拉非尼在肝癌的临床应用中取得了一些有效的成绩，但其远远没有预期那么好的疗效。很多患者对该药并不敏感，不能从该药物中受益，甚至部分患者在使用该药物后，反而加重了肿瘤进展。然而机体对索拉非尼的敏感性和耐药的内在机制非常不清楚，临床上只能根据患者是否对该药有反应来判断疗效，而无法在提前分析患者对该药物的敏感性。这一方面导致医疗资源的浪费，患者无辜承担昂贵的药物费用；另一方面也使患者接受了无效治疗，白白承受药物副作用，更重要的是，可能延误了患者的最佳治疗时间，造成后续治疗失败。综上所述，本领域迫切需要开发可用于判断索拉非尼治疗效果的诊断试剂或诊断试剂盒。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(a)判断索拉非尼治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗的诊断试剂或诊断试剂盒。本专利技术的第一方面，提供了一种TSC2基因序列、蛋白、或抗TSC2蛋白的特异性抗体的用途，它被用于制备诊断试剂或诊断试剂盒，所述诊断试剂或试剂盒用于(a)判断索拉非尼(Sorafenib)治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗。在另一优选例中，所述的试剂包括蛋白芯片、核酸芯片、或其组合。在另一优选例中，所述的判断包括辅助判断和/或治疗前判断。在另一优选例中，所述的TSC2基因序列包括TSC2的编码序列和/或非编码序列。在另一优选例中，所述的TSC2基因序列包括DNA、cDNA和/或mRNA序列。在另一优选例中，所述的TSC2蛋白或其特异性抗体偶联有或带有可检测的标记物。在另一优选例中，所述可检测的标记物选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。在另一优选例中，所述的TSC2蛋白的氨基酸序列如SEQIDNO.:2所示。在另一优选例中，所述的TSC2蛋白包括全长TSC2蛋白、或其分泌性蛋白。在另一优选例中，所述肿瘤患者包括肝癌患者。在另一优选例中，所述诊断试剂是单克隆抗体。在另一优选例中，所述的特异性抗体是单克隆抗体。在另一优选例中，所述的诊断试剂或诊断试剂盒用于检测选自下组的样本：手术切除组织样本、活检穿刺组织样本、血液样本、或其组合。在另一优选例中，所述诊断试剂盒用于检测组织样本制成的切片。在另一优选例中，所述切片包括石蜡切片、或冷冻切片。在另一优选例中，所述的血液样本的检测是检测外周血中循环肿瘤细胞中TSC2的表达量。本专利技术的第二方面，提供了一种用于索拉非尼治疗效果检测的诊断试剂盒，其中所述的试剂盒含有一容器a，所述容器a中含有TSC2基因序列、蛋白或其特异性抗体；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于(a)判断索拉非尼治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗。在另一优选例中，所述的TSC2蛋白或其特异性抗体偶联有或带有可检测的标记物。在另一优选例中，所述TSC2基因序列、蛋白用作检测的对照样品。在另一优选例中，所述诊断试剂盒还含有一容器b，所述容器b中含有对组织切片进行处理的试剂。在另一优选例中，所述诊断试剂盒还含有容器c、d、e，所述容器c、d、e中分别含有血清、生物素二抗和三抗。在另一优选例中，所述诊断试剂盒还含有容器f、g，所述容器f、g中分别含有显色液和复染液。在另一优选例中，所述的标签或说明书中注明以下内容：(i)切片上无明显染色阳性细胞，则为阴性(-)，预测提示索拉非尼治疗效果较好，和/或(b)所述肿瘤患者适合用索拉非尼进行治疗；(ii)切片上有个别细胞呈阳性染色，无或极少连续染色区域，则为弱阳性(+)，预测提示索拉非尼治疗效果较好，和/或(b)所述肿瘤患者适合用索拉非尼进行治疗；(iii)切片上有成片的连续染色区域，染色呈浅棕色，则为中等阳性(++)，提示索拉非尼治疗效果较差，和/或(b)所述肿瘤患者不适合用索拉非尼进行治疗；(iv)切片上有大片的连续染色区域，染色呈深棕色，则为强阳性(+++)，提示索拉非尼治疗效果较差，和/或(b)所述肿瘤患者不适合用索拉非尼进行治疗。在另一优选例中，所述的标签或说明书中注明以下内容：(i)如果检测对象的肿瘤组织中TSC2显著低于普通患病人群，则提示索拉非尼治疗效果较好，和/或(b)所述肿瘤患者适合用索拉非尼进行治疗；(ii)如果检测对象的肿瘤组织中TSC2显著高于普通患病人群，则提示索拉非尼治疗效果较差，和/或(b)所述肿瘤患者不适合用索拉非尼进行治疗。在另一优选例中，所述的“显著低于”指所述检测对象的肿瘤组织中TSC2的表达量E1与同类肿瘤的患病人群中同种肿瘤组织中TSC2的表达量E0的比值E1/E0≤0.9，较佳地≤0.6，更佳地≤0.4。在另一优选例中，所述的“显著高于”指所述检测对象的肿瘤组织中TSC2的表达量E1与同类肿瘤的患病人群中同种肿瘤组织中TSC2的表达量E0的比值E1/E0≥1.5，较佳地≥2.0，更佳地≥2.5。在另一优选例中，所述的“较好”指对该患者的索拉非尼治疗效果等于或优于索拉非尼对相同疾病的一般患者人群的平均治疗效果(如生存期)。在另一优选例中，所述的“较差”指对该患者的索拉非尼治疗效果差于索拉非尼对相同疾病的一般患者人群的平均治疗效果(如生存期)。在另一优选例中，所述肿瘤患者包括肝癌患者。在另一优选例中，所述肝癌包括肝细胞肝癌，尤其是原发性肝细胞肝癌。在另一优选例中，所述的TSC2蛋白或其特异性抗体偶联有或带有可检测的标记物。在另一优选例中，所述可检测的标记物选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。在另一优选例中，所述的抗体是单克隆抗体。在另一优选例中，所述的TSC2本文档来自技高网...

【技术保护点】
TSC2基因序列、蛋白、或抗TSC2蛋白的特异性抗体的用途，其特征在于，用于制备诊断试剂或诊断试剂盒，所述诊断试剂或试剂盒用于(a)判断索拉非尼(Sorafenib)治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗。

【技术特征摘要】
1.TSC2基因序列、蛋白、或抗TSC2蛋白的特异性抗体的用途，其特征在于，用于制备诊断试剂或诊断试剂盒，所述诊断试剂或试剂盒用于(a)判断索拉非尼(Sorafenib)治疗效果，和/或(b)判断肿瘤患者是否适合用索拉非尼进行治疗。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的判断包括辅助判断和/或治疗前判断。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的TSC2蛋白或其特异性抗体偶联有或带有可检测的标记物。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述可检测的标记物选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤患者包括肝癌患者。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂是单克隆抗体。7.如权利要求1所述的用途，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：石洁，程树群，关东铣，孙居仙，郭卫星，谢东，
申请(专利权)人：上海东方肝胆外科医院，
类型：发明
国别省市：上海;31