【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。本专利技术采用一锅法在碱存在的有机溶剂中，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂-10°C～35°C下进行反应，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺中间体，然后使该中间体直接与4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺进行氨解反应，可高收率地得到索拉非尼。该工艺操作简便、生产周期短、收率高，得到的产品纯度在98%以上。【专利说明】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物索拉非尼的方法，即一种4-{4--苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺的制备方法。
技术介绍
索拉非尼(sorafenib)，化学名称为:4-{4--苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化学结构，是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。【权利要求】1.一种式I化合物索拉非尼的制备方法， 2.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺；优选碳酸氢钠或三乙胺。3.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂选自三光气、双光气、氯甲酸异丙酯和光气一种或多种；优选三光气。4.根据权利要求1所述的索拉非尼的的制备方法，其特征在于，步骤(1)、...
【技术保护点】
一种式I化合物索拉非尼的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱存在的有机溶剂中，4?氯?3?三氟甲基?苯胺或4?氯?3?三氟甲基?苯胺的酸加成盐与酰氯化试剂?10°C～35°C下进行反应，得到式II所示的N?氯甲酰基?4?氯?3?三氟甲基?苯胺的反应液：(2)在碱存在下，将式III所示的化合物的有机溶剂溶液，滴加到步骤（1）得到的反应液中，0℃～35℃下进行氨解反应2～5h，得索拉非尼反应液；(3)将步骤（2）得到的索拉非尼反应液，加入水或食盐水搅拌2～3h，抽滤，晾干，得到索拉非尼产品；步骤（1）、（2）中所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2?二氯乙烷、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2,5?二氢呋喃、1,4?二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种；所述4?氯?3?三氟甲基?苯胺或4?氯?3?三氟甲基?苯胺的酸加成盐：酰氯化试剂：步骤（1）所用碱：步骤（2）所用碱：化合物III的摩尔投料比为1:（0.33～1.0）:（1.0～1.2）:（1.0～1.2）:（0.9～1...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张进，王丙忠，林栋，范传文，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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