一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。该方法为：对氨基苯酚与4‑溴‑2‑氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，然后经酸化后得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲酸)吡啶；再经二氯亚砜进行取代反应后，再在碳酸钾存在下与甲胺进行反应，得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶；然后再与化合物4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯直接缩合后，再与对甲苯磺酸成盐得到甲苯磺酸索拉非尼。该制备方法采用4‑溴‑2‑氰基吡啶为起始原料制备4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，同时对后续反应的步骤进行简化，整个反应的步骤简单，产品的收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，属于医药

技术介绍
甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功(产品名称：多吉美)，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。甲苯磺酸索拉非尼，化学名称：4-{4[-3(-4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy

【技术保护点】
一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：(1)制备4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶；(2)然后4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶与4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯直接缩合得索拉非尼；(3)索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；其特征是，所述步骤(1)具体包括以下步骤：①对氨基苯酚与4‑溴‑2‑氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲酸)吡啶；②4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲酸)吡啶与二氯亚砜进行取代反应；③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶。

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：
(1)制备4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；
(2)然后4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯直接
缩合得索拉非尼；
(3)索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；
其特征是，所述步骤(1)具体包括以下步骤：
①对氨基苯酚与4-溴-2-氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得
到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶；
②4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶与二氯亚砜进行取代反应；
③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡
啶。
2.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，
①以四氢呋喃为溶剂，4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和浓度为40～50％的氢氧化钠或氢
氧化钾溶液，加热回流反应5～6h；加热蒸除四氢呋喃，浓缩液加入水后再加入盐酸调节pH5～
6；析出的固体经抽滤、干燥后得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶；所述4-溴-2-氰基吡啶、
对氨基苯酚和氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1.05～1.10：1.5～2.0；
②将4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶加入溶剂三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜，加热回
流反应1～2小时，然后直接蒸干，得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酰氯)吡啶；所述4-(4-氨基苯
氧基)-2-(甲酸)吡啶与二氯亚砜的摩尔比为1：2～3；
③将4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酰氯)吡啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾；控温5～
15℃下滴加浓度为20～30％的甲胺水溶液；滴加完成后继续在5～15℃下反应1～2小时；...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦云鹏，王翠莲，张明铭，孙晓博，
申请(专利权)人：华润双鹤利民药业济南有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37